美國FDA混合均勻性取樣和評價指南對我國制藥混合設備及工藝驗證的意義

趙雙春 趙紅菊

（遼寧省藥品認證中心，遼寧沈陽110003）

0 引言

混合設備在制藥行業中起著重要的作用，很大一部分劑型的生產如片劑、膠囊劑等對混合設備的依賴程度越來越高，其是所生產的產品能否符合質量標準的重要因素之一。我國新修訂GMP第139條規定：“企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態。”

2003年美國FDA發布了《Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment》（《混合均勻性取樣和評價指南》），其中對混合設備驗證的內容，如取樣和評價標準對我國制藥行業開展實施混合設備及工藝驗證有較好的指導意義。

1 目前我國混合設備及驗證方面存在的問題

1.1 企業設備驗證意識淡薄

目前，我國國內藥品生產企業大多為中小企業，盡管我國新修訂GMP已實施多年，但這些企業在技術力量、人力資源與資金投入方面都存在很大問題，對GMP相關內容的理解程度不夠，對設備驗證相關的實施工作還停留在初級階段，甚至不少企業仍將驗證作為形式化的東西，日常形成的驗證文件僅是為了應付認證檢查或日常監管，并沒有將驗證工作真正納入到企業內部質量管理體系中。

1.2 混合設備種類較多

目前，制藥行業中的混合設備種類較多，一般來說主流的混合設備分為3大類，即容器旋轉型、容器固定型和復合型。

容器旋轉型種類多樣，如方形、Y型、倒錐形等，這類混合容器依據擴散原理進行運作，用于混合自由流動或顆粒狀的物料。此類混合機在中軸上進行轉動，物料以連續轉動的方式進行流動。

容器固定型混合機主要依賴于刀片/槳葉在物料底床的運動。制藥行業中的2種主要應用是緞帶式（攪拌槽式）混合機和錐形混合機。其中，緞帶式混合機在半球狀容器內有單個或多個螺旋形葉片旋轉，在混合空間內有形成死角的可能。

復合型混合機是在容器旋轉型基礎上增設攪拌物料的裝置，在制藥工業生產中常有一維運動混合、二維運動混合、內裝攪拌葉片的V型混合、雙重圓錐混合以及球形混合等。

混合設備種類的繁多給開展混合工藝驗證工作造成一定的難度，即企業需要針對不同種類的混合設備判斷取樣的時間、位置、取樣量等相關參數。

1.3 國內目前無統一的取樣和評價指南

由于混合設備的種類較多。因此，國內尚無關于混合操作統一的取樣和評價指南，國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心編寫的《藥品GMP指南·口服固體制劑》實施指導提及混合應具有代表性，針對可能發生的死角位置進行取樣分析，建議混合均一度控制在85%～115%或更嚴格的工藝指標，相對標準偏差不高于7.8%，對一般的固體制劑應至少在上、中、下3個水平位置進行多點取樣，每個點取樣量相對適中。該指南提出了總體建議，但未對混合設備進行具體分類研究。因此，目前我國大多數企業針對混合設備的驗證確認仍處于摸索狀態。

2 FDA《混合均勻性取樣和評價指南》研究結果

2.1 指南總體概況

美國FDA所屬CDER辦公室于2003年10月發布了該指南，其是為了幫助指導制藥企業滿足21CFR211.110對于混合均勻度的相關要求，指南描述了取樣評估的操作步驟，重點強調應結合劑型成型過程中的檢驗結果建立控制標準實現對最終結果的評價。指南整體體現了FDA對于混合均勻度的觀點，但并非強制要求企業實施。

2.2 具體驗證過程

2.2.1 混合設備取樣及評估標準

天上的云靜靜地停那兒了。我摟著她，說：“呦呦姐，我想我們都瘋了。”別呦呦說：“人活著，就要瘋幾回，不然活著有什么勁呢？”

2.2.1.1 混合設備取樣

對于容器旋轉型混合設備應在設備內部確認出至少10個取樣點，取樣點的位置應能代表潛在的不均勻區域，如V型混合機、雙錐混合機。樣品需要至少從沿混合設備軸線2個深度層面進行取樣。

對于容器固定型混合設備如槽型混合機應在設備內部確認出至少20個取樣點，取樣點的位置應盡可能從容器死角處和放料口處布置。

以上2種設備每個取樣點重復取3份樣品。

2.2.1.2 混合設備可接受標準

對每一個取樣點的一份樣品進行含量測定；所有結果的RSD≤5.0%；每個點的值應在平均結果的±10%范圍內。

如果樣品的檢驗結果滿足以上要求，則轉入成型設備取樣及評價；如果樣品的檢驗結果未能滿足以上接受標準，則轉入調查程序：測定每個取樣點的第2份和第3份樣品含量，調查初始失敗的原因，如果確定是不均一的，說明整個混合工藝失敗，需要重新摸索新的方法；如果找到第1份樣品含量測定失敗的原因，則轉入成型設備的均勻度調查程序中。

成型過程即膠囊填充或壓片過程，FDA認為混合均勻度的評價應將混合設備和填充設備（壓片設備）的均一性相結合來進行。

2.2.2.1 成型設備取樣

取樣過程應考慮到設備故障、填充或壓片起始及結束點。設立至少20個取樣點，每個取樣點重復取樣7次。測定每個取樣點中的3個樣品。

2.2.2.2 成型設備可接受標準

對每個取樣點中的3個樣品量進行檢測，RSD≤4.0%；每個取樣點的平均值介于90%～110%；每個樣品單獨結果應介于75%～125%。

當無法滿足以上可接受標準，則需要啟動調查程序：對20個取樣點的所有取樣樣品進行含量測定（N≥140），這140個結果的RSD≤6.0%；每個取樣點的平均值在90%～110%；所有樣品單個值在75%～125%。

2.2.3 最終結果評價

結合以上2個程序的取樣及評估，最終的混合驗證評價結果如圖1所示。

圖1 混合驗證評價結果

3 對我國制藥行業開展設備驗證的意義

3.1 對藥品生產企業的意義

藥品生產企業是實施設備驗證的主體，對所生產的產品負有最終質量責任。目前存在的問題是我國中小企業內既懂制藥又懂設備的高端人才相對匱乏，也無相關的指導原則對混合工藝如何開展驗證進行詳細說明。因此，每個企業對混合工藝的理解程度不一致，造成目前企業內部驗證程序、關鍵參數，如取樣位置、取樣數量、取樣時間、可接受標準等五花八門，個別企業甚至直接照搬照抄其他公司的相關制度和文件，造成與本企業生產設備和工藝相脫節。FDA的指南為我們提供了開展混合工藝驗證的邏輯思維和相關的參數，可為完善企業內部驗證規程、切實開展混合工藝驗證提供參考。

3.2 對設備制造商的意義

制藥生產企業要對設備進行有效而規范的驗證，必須對混合設備的類型、材質、性能等情況有非常完備的了解，但基于我國國情，為符合新修訂GMP對于設備驗證的相關要求，不少中小企業已依托設備生產企業聯合開展設備驗證工作。《制藥機械（設備）驗證導則》中明確規定：“制造方在制藥機械交付使用前應完成制藥機械新產品的設計確認和文件化工作。設備到使用方后，制藥機械的安裝確認、運行確認和性能確認由使用方完成，必要時可由雙方協議共同完成。”因此，設備制造商在某種程度上應掌握相關設備的驗證操作過程，以便協助并指導制藥生產企業開展設備驗證工作。

3.3 對政府監管部門的意義

藥監部門承擔著加強藥品生產監督、守護公眾用藥健康的責任，從國家層面到地方層面都會對制藥企業開展認證檢查、跟蹤檢查以及日常監督等相關的監管職責，為能夠有效開展監督并指導企業生產藥品，監管部門也需要了解涉及藥品生產的關鍵環節的相關要求和標準。

因此，FDA指南也為我國藥監部門如何指導企業開展混合驗證提供了參考。