Meta分析：連續性腎替代治療中枸櫞酸抗凝與肝素抗凝方法的比較

王 冠，蔣 波，姜 健，葉 鋼，孫亞雄

（首都醫科大學附屬北京潞河醫院重癥醫學科，北京101104）

連續性腎替代治療（continuous renal replacement treatment，CRRT）是重癥醫學科常用的治療手段，廣泛應用于急性腎損傷、擠壓綜合征、急性重癥胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征等危重癥的救治［1-2］。該治療方法需要將患者血液引出至專門的血液凈化系統，以完成相應治療。因此，CRRT的順利進行有賴于抗凝劑的合理應用。普通肝素（以下簡稱“肝素”）和4%枸櫞酸鈉（以下簡稱“枸櫞酸”）是目前常用的CRRT抗凝劑，二者在臨床效果及不良反應方面各有優劣［3-4］。近年來，已有國內外學者對相關的研究進行了總結分析，但肝素和枸櫞酸二者的優劣性仍未完全明確［5-6］。本研究對新近的相關文獻進行薈萃分析，評估近年來的相關研究進展，以進一步明確尚未解決的問題，也為我們擬進行的有關工作做好前期準備。

1 資料與方法

1.1 選擇和排除標準 入選的研究需要滿足下列標準：①評價枸櫞酸抗凝和肝素抗凝的療效和安全性；②明確指出了對于患者選擇的納入和排除標準；③充分闡明了CRRT的步驟和抗凝藥物的應用方案。排除標準為出現任何一個或一個以上的下列情況：①文獻中沒有明確報道枸櫞酸抗凝和肝素抗凝的結局；②難以從文獻中提取或估算相應的數據；③在2個或2個以上的Cohorts研究中存在著病例重疊情況。

1.2 檢索策略 本研究的檢索目標是評價CRRT中枸櫞酸抗凝和肝素抗凝的效果。通過計算機檢索PubMed，EMBASE，MEDLINE，SCOPUS 和Cochrane數據庫。主題詞包括：枸櫞酸，肝素，抗凝，CRRT、連續性靜脈-靜脈濾過（continuous venous-venous hemofiltration，CVVH）連續性靜脈-靜脈血液透析（continuous vein-vein hemodialysis，CVVHD），連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）。在PubMed上檢索前述主題詞時如果出現“related articles”時，也對其進行檢索，包含所有的回顧性摘要、研究和引文等。此外，本研究也通過手工檢索在互聯網上難以查找到全文的相關文獻。同時，通過Current Controlled Trials Register（www.controlled-trails.com）檢索尚未公開發表的臨床隨機對照試驗（random controlled trail，RCT）研究。

1.3 文獻的選擇和數據的提取 由2位研究人員分別從入選文獻中提取第一作者、出版年、研究對象的特征、試驗設計、納入和排除標準、對照組標準、CRRT程序、試驗和對照藥物的給予、CRRT后的結局和并發癥。然后將前述2位研究人員采集的數據進行分析比較，出現不一致時由第3人評判。所有入選文獻均進行改良的Jadad量表評分：5分為高質量文獻，0分為低質量［7］。

1.4 評價指標 本研究采用下列指標對采用枸櫞酸抗凝和肝素抗凝的CRRT的療效和安全性進行評價：①透析濾器的壽命；②對電解質和（或）代謝的影響；③對凝血功能的影響。并據此規定，大出血定義為：血壓明顯下降或需輸注≥2個單位的紅細胞或血紅蛋白在24h內下降≥20g／L。代謝性堿中毒定義為：pH＞7.50，同時出現臨床不良反應。低鈣血癥的定義為：血清鈣水平≤2.1mmol／L或離子鈣水平≤1.1mmol／L。肝素誘導性的血小板減少癥定義為：血小板的減少是由于各種形式給予的肝素導致的。活化的凝血酶原時間（activated coagulation time，ACT）和部分凝血活酶激活時間（activeated partial thromboplasting time，APTT）的異常：試驗組和對照組指標在治療前后比較差異有統計學意義。

1.5 統計學方法 應用Review Manager 5.3軟件進行統計分析。Meta分析采用PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指 南［8-9］。通 過 可 信 區 間（confidenceinterval，CI）、標準誤或范圍值來估算標準差。如果文獻中沒有提供試驗組和對照組的均數和標準誤，則通過百分位數估計方法估算。使用危險率分析二值變量，使用加權均數差分析連續變量。兩組的綜合統計量用95%CI報告，用相對危險度（relative risk，RR）代表有害事件的發生率，RR＜1時表示支持枸櫞酸抗凝。對于資料是否合并的問題，采用的原則是只有當2篇文獻的臨床和方法學充分相似時，其資料才被合并，合并后的RR和加權標準差估算采用DerSimonian and Laird random-effect模型計算［10］。如果有某一項研究由于異質性和廣域的CI導致獲得了更保守的統計結果，則進行整體療效的更合理的估算。對文獻中出現的異質性通過I2檢驗和零假設檢驗進行核實。P＜0.1表示異質性差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果和Jadad評分 網絡和手工檢索獲得文獻611篇，排除無關文獻（434篇和非人類研究11篇），經閱讀剩余文獻摘要，再排除與本研究無關文獻171篇，最后納入6篇符合要求文獻，充分精讀下，提取所需數據。并進行Jadad評分，評價入選文獻的研究質量，見圖1，表1。

圖1 文獻檢索結果Figure 1 Literature retrieval results

表1 入選研究的Jadad評分Table 1 Jadad score of selected researches

2.2 入選文獻總體特征 入選文獻發表自2005-2014年，總的受試對象為362例。分別來自加拿大、澳大利亞、美國、中國，樣本例數12～130例［11-16］。全部受試對象均符合進行CRRT的適應證。入選研究中CRRT模式采用的是CVVH／CVVHDF，一項研究中采用了低分子肝素鈉進行抗凝［14］，全部入選研究均詳細說明了CRRT、枸櫞酸和肝素抗凝方案的具體操作流程，并采用測定離子鈣的方法來評估枸櫞酸的抗凝效果。至于肝素抗凝，6篇入選研究中肝素抗凝方法不盡相同，監測指標涉及APTT（要求控制在45～80s）和ACT（控制在100～140s）。見表2，3。

表2 入選文獻的總體特征1Table 2 General characteristics of selected researches--section 1

表3 入選文獻總體特征2Table 3 General characteristics of selected researches--section 2

2.3 濾器壽命比較 1項研究未提供明確的濾器壽命時間。對其余5項研究的分析表明，枸櫞酸和肝素在濾器壽命影響方面差異無統計學意義（95%CI=0.810～1.160），見圖2。

圖2 枸櫞酸與肝素抗凝下濾器壽命比較的森林圖Figure 2 Forest graph of comparingthe filter life for heparin and citrate anticoagulation

2.4 對凝血功能的影響 6項研究均描述了試驗過程中是否存在出血情況和當時的凝血功能的狀態。通過比較，枸櫞酸對凝血功能的影響明顯小于肝素（RR=0.230，95%CI=0.100～0.530），見圖3。

圖3 枸櫞酸與肝素抗凝下對凝血功能影響比較的森林圖Figure 3 Forest graph of comparing the coagulation function for heparin and the citrate anticoagulation

2.5 對電解質和代謝的影響 6項研究均描述了試驗過程中是否出現了電解質和代謝的異常。通過比較，肝素對電解質和代謝的影響明顯小于枸櫞酸（RR=4.310，95%CI=1.450～12.860），見圖4。

圖4 枸櫞酸與肝素抗凝下對電解質和代謝影響比較的森林圖Figure 4 Forest graph of comparing the influence of electrolyte and metabolic for heparin and citrate anticoagulation

3 討 論

自Kramer等1977年首次在臨床開展床旁CRRT以來，該技術已取得飛速進步，已成為床旁救治急、危重癥患者的極其重要的手段。目前主流的應用模式是采用靜脈-靜脈回路，根據患者病例特點選用治療模式，使用枸櫞酸或肝素解決體外循環抗凝，并通過血泵速度與濾過／透析速度匹配達到調節患者體內水、電解質、酸堿平衡，吸附或濾過炎癥因子，祛除體內有毒物質的目的。

本研究各項入選文獻的總體特征較一致，異質性檢驗未見明顯差異，也因此未進行文獻的合并，所以其分析結果是較為可信的。新近也有文獻報道了有關枸櫞酸和肝素在CRRT抗凝方面優劣的Meta分析［5］，但其納入的文獻未涉及東方人群的RCT研究，因此其分析結果對東方人而言可能并不完全適合。通過我們的分析，枸櫞酸和肝素在對濾器壽命影響方面并無不同。但我們也注意到在入選研究中應用枸櫞酸作抗凝劑組濾器壽命的中位數總體上要長于肝素組，至于陰性的統計分析結果也許與部分研究樣本例數較少和未提供有關數據有關。另一方面，枸櫞酸是近年來應用CRRT的一種新的體外抗凝劑，優勢是對凝血功能影響小、適應范圍廣，不足是易干擾患者體內酸堿代謝、導致電解質異常（特別是鈣離子）、價格較貴。本研究結果顯示，枸櫞酸明顯降低了對凝血功能方面的影響，這對CRRT而言，是降低危重患者臨床救治風險的一個良好選擇。再者，本研究中也對酸堿平衡和電解質所受到的影響進行了分析，結果顯示肝素對上述二者影響較小。也表明枸櫞酸在體內代謝的確會造成不良影響，這涉及到了患者的肝腎功能、肌肉組織的健康度以及CCRT置換液中碳酸氫鈉的含量或給藥速度等問題。本研究中納入的文獻對此均未予提及，這需要在今后的類似研究中予以重視。

本研究存在著以下不足：缺乏高質量的RCT研究，通過Jadad評分可以看出，國內外有關CRRT抗凝方面的RCT研究質量需進一步提高，特別是國內的研究，文獻質量整體不佳，妨礙了有關證據在臨床的應用和推廣；各項研究的有關統計指標并不完全一致，這將導致在進行Meta分析時可能存在偏倚。這些都需要在今后的RCT研究中加以規范和克服。

考慮到以上優、缺點，本研究僅能謹慎得出如下結論：枸櫞酸和肝素對CRRT濾器壽命影響方面沒有明顯差異；有嚴重出血傾向患者進行CRRT時可能更適宜采用枸櫞酸抗凝；存在嚴重的堿血癥時慎用枸櫞酸作為抗凝劑。

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