小劑量紅霉素聯合微生態制劑治療早產兒喂養不耐受療效觀察

杜國輝，曹冬梅，尹樹旺，張 偉，郭 麗，王 穎

（1.河北省唐山市婦幼保健院藥劑科，河北 唐山063000；2.河北醫科大學第四醫院藥品科，河北 石家莊050011；3.河北省保定市第一中心醫院藥房，河北 保定071000）

早產兒出生時由于臟器結構與功能發育不完全，容易引發各種并發癥，早產兒喂養不耐受是其中比較常見的并發癥之一。導致早產兒喂養不耐受主要原因是胃腸道發育不完善、胃排空推遲、胃動素分泌不足［1］。在窒息、感染等病理狀態下導致胃黏膜缺氧、缺血，表現出腹脹、胃潴留等早產兒喂養不耐受的癥狀［2］。這樣不但會對早產兒存活率及生存質量造成嚴重影響，而且還會使住院時間延長和治療費用增加。本研究應用小劑量紅霉素聯合微生態制劑治療喂養不耐受早產兒156例，療效顯著，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—2014年1月唐山市婦幼保健院新生兒科收治的喂養不耐受早產兒156例，男性82例，女性74例，胎齡28～34周，出生體質量1 200～2 370g，入院時間為8min～4 d，隨機分為4組各39例。對照組男性20例，女性19例，平均胎齡（32.5±0.7）周，出生體質量1 300～2 270g；小劑量紅霉素組（紅霉素組）男性22例，女性17例，平均胎齡（33.1±0.4）周，出生體質量1 200～2 370g；微生態制劑組（微生態組）男性19例，女性20例，胎齡（33.2±0.6）周，出生體質量1 250～2 300g；聯合治療組男性21例，女性18例，胎齡（32.9±0.8）周，出生體質量1 300～2 370g。4組性別、胎齡、出生體質量差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 喂養不耐受標準 ①每天頻繁嘔吐3次以上；②腹脹明顯，24h內腹圍增加超過1.5cm，并伴腸鳴；③每天至少發生2次胃內殘余量超過上次喂養量三分之一的情況；④胃內有咖啡色的殘留物，出血性其他等疾病除外。入選的病例要排除消化道出血、腸梗阻、壞死性小腸結腸炎及先天性胃腸道畸形等疾病［3］。

1.3 方法 所有早產兒均給予鼻飼或滴管喂養開奶、早產兒培養箱、靜脈營養支持等對癥治療。紅霉素組給予紅霉素腸溶膠囊3～5mg／kg，2次／d，鼻飼給藥，療程5～7d。具體方法是將一粒紅霉素腸溶膠囊的內容物取出，用天平稱其質量后倒入乳缽中，研碎，加入適量乳糖。藥物一次用量按照乳糖質量=藥物劑量÷分包單劑量×0.1-藥物質量，計算出乳糖質量，用天平稱取，放入乳缽，與藥物混合均勻，再用天平稱量分裝，每包0.1g，即為紅霉素腸溶膠囊一次用量。微生態組給予枯草桿菌二聯活菌顆粒0.5g／次，2次／d，鼻飼給藥，療程5～7d。聯合治療組給予上述劑量的紅霉素腸溶膠囊及二聯活菌顆粒，給藥方法、療程同上，但是抗生素紅霉素腸溶膠囊和枯草桿菌二聯活菌顆粒2種藥物服用時間要間隔2h以上。對照組采取常規治療，嚴重者減少喂奶次數及喂奶量，增加輸液量。在早產兒治療過程中定期監測肝腎功能及血常規。

1.4 療效評定標準 顯效：治療后3～5d內沒有嘔吐、腹脹癥狀出現，進奶量增大，胃內沒有潴留食物；有效：治療后3～5d內腹脹癥狀減弱，嘔吐頻率降低，進奶量增大，胃內潴留食物小于三分之一；無效：治療5～7d后嘔吐、腹脹癥狀沒有明顯改善，胃內潴留食物超過三分之一［4］。總有效率=（顯效＋有效）÷總例數。

1.5 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件分析數據，計數資料以百分率表示，組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 紅霉素組、微生態組及聯合治療組臨床療效均優于對照組，聯合治療組治療效果優于紅霉素組、微生態組（P＜0.05），見表1。

表1 4組臨床療效比較（n=39，例數，%）

2.2 不良反應 對照組、紅霉素組、微生態制劑組和聯合治療組均未見藥熱、皮疹、肝腎功能異常等明顯不良反應發生。

3 討 論

有效的營養是早產兒良好生存發育的基本條件，營養的良好吸收依賴于早產兒胃腸道消化吸收功能、胃動力和黏膜屏障功能的完善與成熟［5］。早產兒胃腸道消化酶分泌功能低下，腸胃動力功能較差，腸黏膜功能沒有發育完善，而且胃腸道正常菌群比足月兒建立的晚［6］。早產兒胃腸道喂養后，容易出現喂養不耐受情況，有關臨床研究發現晚期早產兒喂養不耐受情況發生率高達40%以上［7］，極低體質量早產兒的喂養不耐受情況則更為嚴重。對癥治療靜脈營養雖然可以取代腸道營養，但是長期的靜脈營養，可能使早產兒腸功能紊亂、腸道菌群失調、腸黏膜通透性增大，對早產兒腸胃功能的恢復極為不利，容易造成膽汁瘀積、黃染以及腸源性敗血癥等并發癥。早產兒通過胃腸道喂養能夠促使胃腸釋放激素，胃腸道功能完善，改善早產兒喂養不耐受癥狀。

早產兒在促進胃動力藥物選擇上范圍較小，甲氧普胺、多潘立酮等藥物有錐體外系及心律失常等不良反應［8］。在治療早產兒喂養不耐受的藥物選擇上，將小劑量紅霉素作為促胃腸動力藥物已廣泛使用［9-11］。早產兒胃腸道發育不成熟，胃腸動力的發育與胃腸的消化、吸收功能發育相比相對遲緩，其食管收縮幅度、傳播速度及食管下括約肌壓力降低，易發生胃食管反流。早產兒由于胃竇和十二指腸動力不完善，胃排空時間延長，兩者協調活動欠缺。如果早產兒小于31周，那么小腸推進性活動基本沒有。人體中胃動素是由小腸的M細胞分泌的，其作用為能夠刺激上消化道的機械運動，早產兒血中胃動素含量明顯低于足月兒［9］。紅霉素具有與胃動素相似的空間構象及電荷分布，能夠刺激并結合胃動素受體使之產生促動力效應，食管括約肌張力得到增大，促使胃腸形成移動性運動復合波，強烈激起胃竇、胃底的收縮，小腸收縮也隨之增大，增強腸蠕動及胃排空，避免胃潴留、腹脹的發生。紅霉素促進胃腸動力作用呈量-效關系，是胃動素擬似劑。大劑量紅霉素能夠打亂胃腸移動性運動復合波，小腸和胃會產生不規則強烈收縮，時常伴有嘔吐癥狀。而小劑量紅霉素會使胃腸道平滑肌產生輕微收縮，誘發胃腸移動性運動復合波三期出現，具有清掃胃腸內容物的作用；鼻飼小劑量紅霉素能夠刺激胃十二指腸產生移動性運動復合波，移動性運動復合波的維持時間得以延長，其推進速度與自發性移動性運動復合波相似［10］。因此，不能使用抗菌劑量的紅霉素治療早產兒喂養不耐受，必須使用小劑量紅霉素治療。

早產兒由于絕大部分出生后需要在監護室進行護理，因此不能母乳喂養，而人工喂養的早產兒消化道中大腸埃希菌占優勢，由于早產兒腸道菌群的完善比足月兒延遲，到達優勢化的時間也要晚，如果采用抗生素治療，會進一步延遲胃腸道正常菌群建立時間，導致胃腸內潛在致病菌過度繁殖，致使胃腸道菌群失調，引起胃腸道感染，胃腸道消化吸收功能受到影響。目前應用于早產兒喂養不耐受的微生態制劑主要有雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片［12-13］、枯草桿菌二聯活菌［14-16］等，由于枯草桿菌二聯活菌顆粒不僅含有枯草桿菌、屎腸球菌，還同時含有多種維生素，早產兒服用后直接可使腸道內生理菌群得以補充，對早產兒腸道正常菌群的完善和優勢化非常有利，該品種作為有效的微生態制劑在治療早產兒的喂養不耐受中應用多年，療效顯著。枯草桿菌二聯活菌顆粒有增強腸道屏障保護及降低其通透性的功能，還有抑制腸黏膜炎癥反應、維護腸黏膜屏障的完整性和調節細胞因子的作用，枯草桿菌二聯活菌顆粒抗氧化作用能夠降低氧自由基對腸道黏膜的損傷，使細菌易位減少。

以往研究中往往只關注單純使用小劑量紅霉素或者微生態制劑治療早產兒的喂養不耐受問題，雖然也取得較為滿意的結果，但將兩者聯合應用并分別與僅作對癥支持治療的對照組比較的研究較少。本研究結果顯示，小劑量紅霉素、枯草桿菌二聯活菌顆粒聯合用藥治療早產兒喂養不耐受效果最好，明顯優于單純使用一種藥物。需要注意的是，微生物制劑與抗生素藥物不能同時服用，要間隔2h以上，聯合用藥時要堅持這個原則，方能達到最佳療效。小劑量紅霉素與枯草桿菌二聯活菌顆粒聯合應用具有協同作用，可以有效地使胃腸蠕動增強，改善早產兒喂養不耐受癥狀。本研究表明科學有效的給藥途徑，減少了患兒痛苦，縮短了靜脈營養時間，使患兒營養情況得到改善，效果顯著，因其劑量小，無明顯不良反應，值得臨床推廣使用。

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