二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮對(duì)初發(fā)2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝的療效及對(duì)血清Vaspin水平的影響

曾靜波，莊曉明，穆 君

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100038）

內(nèi)臟脂肪源性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)臟脂肪因子，具有胰島素增敏作用，與肥胖、2型糖尿病（type 2diabetes mellitus，T2DM）密 切 相 關(guān)［1-4］；關(guān) 于 非 酒 精 性 脂 肪 肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病機(jī)制目前尚不明了，胰島素抵抗可能為其主要發(fā)病機(jī)制。二甲雙胍及吡格列酮為臨床常用的胰島素增敏劑。本研究觀察二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)合治療對(duì)新發(fā)T2DM并發(fā)NAFLD患者的效果及其對(duì)血清Vaspin水平的影響，旨在為闡明T2DM并發(fā)NAFLD的發(fā)生機(jī)制以及Vaspin與其關(guān)系提供進(jìn)一步的依據(jù)。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年3月—2014年3月在我院住院及門診就診的新診斷T2DM患者81例，根據(jù)是否并發(fā)NAFLD分為初診T2DM未并發(fā)NAFLD組37例，男性17例，女性20例，年齡35～75歲，平均（56.3±6.1）歲；初診 T2DM 并發(fā)NAFLD組44例，男性19例，女性25例，年齡35～75歲，平均（53.2±8.2）歲。糖尿病未接受過任何治療（包括飲食、運(yùn)動(dòng)且受試前均未采用胰島素治療和服用任何口服降糖藥物），NAFLD均為初診患者。另選擇同期正常健康者作為對(duì)照組50例，男性28例，女性22例，年齡35～75歲，平均（51.2±9.1）歲；于1個(gè)月內(nèi)未服用過任何藥物，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)糖耐量正常或空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）＜5.5mmol／L，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＜2.6 mmol／L，腹部超聲或腹部CT提示無脂肪肝，轉(zhuǎn)氨酶正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性及一些遺傳性疾病、藥物性肝病、膽道梗阻、肝硬化等；中-重度腎功能不全；妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女；心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者；患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥；不具備自主能力者；嚴(yán)重低血糖以及糖尿病酮癥酸中毒，高滲性非酮癥糖尿病昏迷等昏迷病史者。所有受試者均知情同意，并簽署知情同意書。各組性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 初診T2DM并發(fā)NAFLD組在初次入組進(jìn)行臨床資料收集和標(biāo)本采集后，進(jìn)行二甲雙胍及吡格列酮聯(lián)合治療，具體方案為鹽酸二甲雙胍0.5g，3次／d，吡咯列酮15mg，1次／d，服用半年。

1.3 檢測方法 所有受檢對(duì)象于禁食8h后采集肘靜脈血，口服75g無水葡萄糖行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)及胰島素釋放實(shí)驗(yàn)，采集標(biāo)本3 000r／min離心10min分離血清，凍存于-80℃冰箱中，統(tǒng)一測定。葡萄糖氧化酶法測定FPG，高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），放射免疫法測定空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）水平，自動(dòng)生化分析儀測定血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transferase，ALT）、天 冬 氨 酸 轉(zhuǎn) 氨 酶 （aspartate transferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gama glutamyl transferase，GGT），Vaspin測定采用ELISA 法（美國R＆D Systems公司藥盒）。用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)［HOMA-insulin resistance index，HOMA-IR=FPG（mmol／L）×FINS（mU／L）／22.5］。肝區(qū)超聲檢查由同一位超聲醫(yī)師在同一臺(tái)機(jī)器（Envisor HD彩色超聲多普勒儀）測試。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］表示，分別采用單因素方差分析、兩兩比較q檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清Vaspin水平比較 初診T2DM并發(fā)NAFLD組Vaspin水平顯著高于初診T2DM未并發(fā)NAFLD組及對(duì)照組（P＜0.01），初診T2DM未并發(fā)NAFLD組Vaspin水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），見表1。

表1 3組Vaspin水平比較Table 1 Vaspin levels comparison among three groups(±s，μg／L）

表1 3組Vaspin水平比較Table 1 Vaspin levels comparison among three groups(±s，μg／L）

＊P＜0.01與對(duì)照組比較 ＃P＜0.01與初診T2DM未并發(fā)NAFLD組比較（q檢驗(yàn)）

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2.2 初發(fā)T2DM并發(fā)NAFLD組治療前后各指標(biāo)比較 T2DM并發(fā)NAFLD患者經(jīng)二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療6個(gè)月后血漿FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、AST、ALT、GGT及血清 Vaspin均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或＜0.01），見表2。

表2 T2DM并發(fā)NAFLD患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of general data and Vaspin levels pre and post-treatment in T2DM patients with NAFLD（n=44±s）

表2 T2DM并發(fā)NAFLD患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of general data and Vaspin levels pre and post-treatment in T2DM patients with NAFLD（n=44±s）

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3 討 論

研究顯示T2DM患者血漿Vaspin水平是升高的，糖尿病妊娠婦女皮下脂肪Vaspin含量顯著高于血糖正常的妊娠婦女［5］。最近的一篇關(guān)于肥胖及T2DM中血漿Vaspin水平的Meta分析納入了7項(xiàng)研究，共1 570例T2DM患者，結(jié)果顯示T2DM患者血漿Vaspin水平顯著高于正常人群［6］。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。T2DM并發(fā)NAFLD患者血漿Vaspin水平顯著高于T2DM未并發(fā)NAFLD患者及對(duì)照組。有研究顯示NAFLD患者其血漿Vaspin顯著高于正常對(duì)照組［7-8］，而關(guān)于T2DM并發(fā)NAFLD時(shí)Vaspin水平的變化目前研究不多，僅有余紅艷等［9］研究顯示 T2DM 并發(fā)NAFLD患者其血漿Vaspin水平低于T2DM未并發(fā)NAFLD患者。本研究與余紅艷等研究不同可能因?yàn)槿虢MT2DM患者不同，本研究入組患者均為初發(fā)并未經(jīng)任何降糖治療，而余紅艷等研究入組的患者為就診的T2DM患者，可能包括未治療及已經(jīng)在接受治療降糖治療的T2DM患者。

本研究用二甲雙胍及吡格列酮聯(lián)合治療初發(fā)T2DM并發(fā)NAFLD患者，血糖及肝功能指標(biāo)有明顯下降，證明治療有效，這與相關(guān)研究結(jié)果一致［10-11］，二甲雙胍及吡格列酮聯(lián)合治療后，HOMAIR顯著降低的同時(shí)，血清Vaspin水平也顯著下降。目前認(rèn)為Vaspin是一種內(nèi)臟脂肪因子，具有胰島素增敏作用。Vaspin水平治療后下降的原因可能為：①降糖治療后血糖下降。對(duì)T2DM患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療或口服降糖藥減低血糖可以降低Vaspin水平［12-13］。②改善胰島素抵抗。本研究中Vaspin水平下降伴隨主要反映胰島素抵抗的指標(biāo)HOMA-IR的明顯下降。Barzegari等［14］研究結(jié)果顯示，T2DM患者經(jīng)過持續(xù)運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗后可以降低血漿Vaspin水平。③目前關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與氧化應(yīng)激、脂質(zhì)在肝細(xì)胞沉積以及胰島素抵抗有關(guān)，Vaspin是一種具有胰島素增敏的物質(zhì)，其升高可能為拮抗胰島素抵抗所致。本研究結(jié)果顯示，Vaspin在初發(fā)T2DM合并NAFLD中升高以及治療后顯著下降進(jìn)一步支持了胰島素抵抗為T2DM發(fā)生脂肪肝的一個(gè)重要機(jī)制，并且Vaspin水平可以作為預(yù)測T2DM并發(fā)NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，二甲雙胍及吡格列酮聯(lián)合治療T2DM并發(fā)NAFLD有效，血清Vaspin水平在T2DM并發(fā)NAFLD時(shí)升高，而在治療后其血清水平明顯下降。因此，Vaspin可作為T2DM發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，但本研究樣本量尚少，仍需較大人群的進(jìn)一步研究。

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