替格瑞洛聯合小劑量替羅非班在老年急性心肌梗死急診PCI中的療效及安全性

郝清卿，張倩輝，苑可心，容春麗，李素彥

（河北省人民醫院心內科，河北 石家莊050051）

當前急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）已成為威脅國民生命健康的重要疾病［1］，經皮冠狀動脈介入治療（percutanous coronary intervention，PCI）是目前治療急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的首選方法，可以早期開通梗死相關血管，緩解臨床癥狀，改善預后，挽救患者生命［2］。急診PCI術前準備時間短，且PCI術前需要給予負荷量抗血小板藥物，目前應用最多的是負荷量阿司匹林和氯吡格雷。氯吡格雷因起效較慢、抗血小板效果變異性較大，故在急診PCI中的應用有一定局限性。替格瑞洛作為一種P2Y12受體拮抗劑，可以阻斷二磷酸腺苷（ddenosine diphosphate，ADP）誘導的血小板聚集。與氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用起效更快，作用更穩定，因此被多個指南推薦應用于急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）的治療。鹽酸替羅非班是血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，可以快速并徹底地抑制血小板聚集的最后通路，有效抑制血小板聚集而發揮抗血栓作用，故已普遍應用于急診PCI治療中。但在老年STEMI患者中應用替格瑞洛聯合替羅非班的療效如何，是否增加出血等并發癥的風險尚無充分的經驗。本研究選擇60歲以上行急診PCI的STEMI患者進行觀察，旨在評估替格瑞洛聯合替羅非班在老年人群中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月—2015年1月我院AMI起病在12h內接受直接PCI的住院老年患者125例。入選標準：①急性STEMI癥狀符合最新美國心臟病協會／美國心臟病學會以及世界衛生組織關于急性STEMI的相關診斷標準［3］；②發病時間＜12h；③患者同意進行PCI術；④年齡60～85歲。排除標準：①心源性休克；②既往有出血性腦卒中或中重度肝病的患者；③大出血活動期患者；④6個月內有重大手術或外傷、腦血管疾病者；⑤凝血疾病和血小板減少癥患者。將125例患者隨機分為替格瑞洛組62例和對照組63例。2組性別、年齡、高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙史、發病至球囊擴張時間、飲酒史、梗死相關血管差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組臨床特征及冠狀動脈造影結果比較Table 1 Comparison of clinical data and CAG result

1.2 給藥方法 替格瑞洛組于急診PCI術前給予負荷量阿司匹林300mg和替格瑞洛（商品名倍林達，阿斯利康制藥公司生產，90mg／片）180mg嚼服；對照組給予負荷量阿司匹林300mg和氯吡格雷（商品名波立維，賽諾菲-萬安特制藥有限公司生產，75mg／片）600mg嚼服。常規經股動脈或橈動脈行冠狀動脈造影，明確靶血管病變，導絲通過病變后，血栓明顯的應用DRIVE-CE血栓抽吸導管進行血栓抽吸，高度狹窄者給予球囊預擴張后，2組均以5μg／kg的小劑量冠狀動脈內注射替羅非班（商品名欣維寧，武漢遠大制藥公司，100mL×5mg），術后2組除常規給予阿司匹林（100mg，1次／d）外，分別給予替格瑞洛（90mg，2次／d）和氯吡格雷（75 mg，1次／d）。其余治療如低分子肝素、他汀、β阻滯劑等治療方案相同。

1.3 觀察指標

1.3.1 冠狀動脈造影（coronary arteiy angiography，CAG）和PCI 采用Judkins法依次行左冠狀動脈和右冠狀動脈造影；常規多體位投照。由2位有經驗的醫師行CAG和PCI，確定冠狀動脈量化血流狀態。觀察支架植入后梗死相關動脈前向血流心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級、校正的TIMI計禎數（corrected TIMI frame counts，CTFC）和梗死相關動脈支配的心肌組織TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion，TMP）分級。患者行PCI術后1周行心臟彩超評價心室功能。

1.3.2 記錄30d內主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）及出血并發癥 MACE定義為心因性死亡、嚴重心力衰竭、心肌再次梗死、惡性心律失常及靶病變血管重建。嚴重心力衰竭定義為紐約心臟病協會分級Ⅲ～Ⅳ級，包括肺水腫及心源性休克。惡性心律失常定義為室性心動過速、心室顫動以及高度房室傳導阻滯。根據TIMI出血分級標準：輕度出血指小量出血，經一般處置可止住或無需處理，無需停用溶血栓或抗血栓治療；嚴重出血指大量出血需輸血或出血危及生命，如腦出血、腹膜后出血或出血使血紅蛋白下降50g／L。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件包進行統計分析。正態分布的計量資料以±s表示，非正態分布的計量資料以M（Q1～Q3）表示，符合正態分布的計量資料比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料比較采用秩和檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗和確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 有效性分析 支架植入后替格瑞洛組梗死相關動脈TIMI 3級比例高于對照組（P＜0.05），CTFC低于對照組（P＜0.01），緩血流發生率低于對照組（P＜0.05），TMP2級以上的比例高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組PCI術后冠狀動脈血流及心肌灌注比較Table 2 Comparison of coronary blood and myocardial perfusion after PCI in two groups

2.2 心功能比較 PCI術后1周替格瑞洛組患者心室功能明顯好于對照組，左心室射血分數（1eft ventricular enjection fraction，LVEF）高于對照組，左心室舒張末徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表3。

2.3 安全性分析 PCI術后30d內替格瑞洛組MACE發生率較對照組明顯下降（P＜0.05），其中嚴重心力衰竭、惡性心律失常發生率較對照組明顯減少（P＜0.05）；而2組心肌再次梗死、靶病變血管重建率、支架內血栓形成出血并發癥差異均無統計學意義；替格瑞洛組呼吸困難的發生率高于對照組（P＜0.01），但均未導致停藥。見表4。

2組均無需要植入永久起搏器的患者，亦未出現嚴重血小板減少的患者。

表3 2組PCI術后1周心功能比較Table 3 Comparison of heart function one week after PCI in two groups（M，Q1～Q3）

表4 2組MACE及出血并發癥比較Table 4 Comparison of MACE and hemorrhage complication in two groups（例數，%）

表4 （續）

3 討 論

目前在STEMI患者的急診PCI術前，常規給予負荷量阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療，目的在于盡量減少冠狀動脈內的血栓負荷，并減少支架造成的新生血栓形成。但氯吡格雷是一種前體型藥物，需經過細胞色素P450同工酶的生物轉化后才具備抗血小板活性。即使增加術前負荷劑量至600 mg，氯吡格雷也要在2h后才能發揮最大抗血小板作用。因急診PCI耗時較短，這就意味著在支架植入后抗血小板藥物仍未充分起效，極大增加了支架血栓的風險。而且氯吡格雷具有不同個體治療效果差異大、易發生藥物間相互作用的缺點［4］，導致臨床上經常遇到氯吡格雷抵抗的發生［5］。近年來的研究發現心血管事件的發生與氯吡格雷抵抗有關［6］。氯吡格雷的上述局限性促進了新型P2Y12受體拮抗劑的研發。替格瑞洛是一種新型的P2Y12受體拮抗劑，P2Y12受體的抑制作用是可逆的［7］，且其本身已是活性形態，無需經過肝臟生物轉化作用，因此起效快，療效穩定。Storey等［8］研究對比了替格瑞洛與氯吡格雷的血小板抑制作用的起效與失效特點，結果顯示服用替格瑞洛后30min，血小板聚集抑制率顯著高于氯吡格雷（41%vs8%），與600mg氯吡格雷服藥后2h的血小板聚集抑制率相當。表明替格瑞洛較氯吡格雷能更快速達到有效抗血小板聚集作用。國外大樣本量的PLATO研究結果顯示，替格瑞洛較氯吡格雷能夠有效降低心血管病死率、心肌梗死復發次數及總的病死率［9］。在急診PCI中，因冠狀動脈內血栓負荷較重，支架植入后經常遇到無復流發生［10］。無復流的發生與主要心臟不良事件明顯相關，相對于心肌血流恢復的患者，發生無復流的患者更容易出現充血性心力衰竭、惡性心律失常等問題，其病死率更高。而替格瑞洛因其起效迅速，抗血小板作用確切，能夠盡快促使聚集的血小板團塊分散；并能有效防止微血栓的再次形成和脫落，防止微栓塞；減少血栓負荷，從而更好更快地恢復冠狀動脈血流。本研究結果顯示，替格瑞洛組急診PCI后的冠狀動脈血流明顯好于對照組，且替格瑞洛組發生無復流的比例顯著降低。這也部分解釋了為何本研究得出替格瑞洛組30dMACE發生率明顯低于對照組的結果。

血小板膜GPⅡ／Ⅲa受體拮抗劑替羅非班是針對冠狀動脈內的血栓較為有效的藥物，它阻斷血小板聚集的最后通路，被認為是目前最強的抗血小板聚集的藥物。國內外均有研究證實冠狀動脈內給予替羅非班可減少PCI治療后心臟事件及慢血流現象的發生率，改善患者預后［11］。但在對于年齡＞60歲的高齡患者臨床上應用替羅非班比較慎重，主要擔心患者的耐受性及出血等不良反應。冠狀動脈內直接注入替羅非班可使血藥濃度迅速上升，從而發揮強大的抗血小板作用，減少無復流及慢血流的發生。同時，冠狀動脈內直接注入使閉塞血管的局部血藥濃度大大增加，可溶解血栓，增加冠狀動脈灌注量，改善微循環及心肌再灌注，進一步保存患者的心功能，改善預后。本研究結果提示冠狀動脈內注射替羅非班明顯改善冠狀動脈血流，減少慢血流現象的發生和血栓形成，確保了梗死相關動脈開通后冠狀動脈血流改善及心肌組織良好的再灌注。另外，替羅非班主要不良反應是出血，特別是對于高齡患者，保持療效并減少出血性并發癥，對改善其臨床預后具有重要意義［12］。本研究證實高齡STEMI急診介入治療患者減半劑量使用替羅非班同樣有效，且不增加出血事件發生率。

綜上所述，STEMI高齡患者應用替格瑞洛聯合小劑量替羅非班可更好地抑制血小板聚集，抑制血栓形成，改善冠狀動脈血流，減少慢血流和無復流的發生，進一步減少心肌損傷，挽救更多瀕死的心肌，有很好的耐受性，且并不增加出血風險及MACE。因此，替格瑞洛聯合小劑量替羅非班在高齡急性心肌梗死患者直接PCI時應用安全有效。本研究的不足之處在于觀察時間較短，納入的樣本量較少，因此在未來的研究中，尚需進一步擴大樣本，繼續進行隨訪和觀察。

［1］ 李守凱，張愛萍，段玉柱.非ST段抬高型心肌梗死與ST段抬高型心肌梗死的臨床特征［J］.中國老年醫學雜志，2012，32（21）：4783-4784.

［2］ 梁欣，楊蓉，蘇斐，等.早期康復對急性心肌梗死經急診介入治療后患者的療效觀察［J］.河北醫科大學學報，2014，35（12）：1462-1463.

［3］ 楊躍進，楊進剛.第三版心肌梗死全球定義解讀［J］.中國循環雜志，2012，27（5）：399-400.

［4］ Tantry US，Bonello L，Aradi D，et al.Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding［J］.J Am Coll Cardiol，2013，62（24）：2261-2273.

［5］ Wang XD，Zhang DF，Liu XB，et al.Modified clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring in patients carrying ABCB1variant alleles in patients with clopidogrel resistance［J］.Eur J Intern Med，2012，23（1）：48-53.

［6］ 李蕾，韓江莉，李海燕，等.冠心病患者氯吡格雷抵抗與血小板參數的相關性分析［J］.中華醫學雜志，2013，93（12）：916-920.

［7］ 朱永宏，賈國良，周妙，等.替格瑞洛治療41例急性冠狀動脈綜合征患者的臨床療效［J］.中國介入心臟病學雜志，2013，21（6）：374-376.

［8］ Storey RF，Husted S，Harrington RA，et al.Inhibition of platelet aggregation by AZD6140，a reversible oral P2Y12 receptor antagonist，compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.J Am Coll Cardiol，2007，50（19）：1852-1856.

［9］ Kohli P，Wallentin L，Reyes E，et al.Reduction in first and recurrent cardiovascular events with ticagrelor compared with clopidogrel in the PLATO Study［J］.Circulation，2013，127（6）：673-680.

［10］ 段延章，劉素云.PCI治療對AMI心室重構及NT-proBN的影響［J］.臨床誤診誤治，2013，26（8）：90-92.

［11］ 李響，王春梅，朱小玲，等.冠脈內替羅非班對急診介入術中慢血流的作用［J］.中華急診醫學雜志，2013，22（1）：69-72.

［12］ Kikkert WJ，Delewi R，Ouweneel DM，et al.Prognostic value of access site and nonaccess site bleeding after percutaneous coronary intervention：a cohort study in ST-segment elevation myocardial infarction and comprehensive meta-analysis［J］.JACC Cardiovasc Interv，2014，7（6）：622-630.