草藥抑制癌性疼痛研究進展

羅　淦，陸　錦，李榮亨，駱云鵬（.江西中醫藥大學護理學院0級本科生，江西　南昌　000；.重慶植恩藥業有限公司質量管理部，重慶　0009；.重慶醫科大學第一附屬醫院中醫科，重慶　000；.重慶醫科大學病理生理學教研室，重慶　0006）

草藥抑制癌性疼痛研究進展

羅淦1，陸錦2，李榮亨3，駱云鵬4
（1.江西中醫藥大學護理學院2012級本科生，江西南昌330004；2.重慶植恩藥業有限公司質量管理部，重慶400039；3.重慶醫科大學第一附屬醫院中醫科，重慶400042；4.重慶醫科大學病理生理學教研室，重慶400016）

［摘要］目的：歸納并綜述國內外鎮痛作用顯著的草藥在治療癌性疼痛中的研究進展。方法：利用PubMed在線搜索“herbal”、“analgesia”、“antinociceptive”和“cancer pain”等關鍵詞，篩選符合本文綜述范圍的文獻進行分析。結果：不少有清熱解毒、活血化瘀、解熱鎮痛功效的中草藥均有共同的鎮痛活性成分，如黃酮類化合物、生物堿和甾醇等；主要通過抑制機體的傷害性化學物質分泌，阻礙痛覺信號傳導，降低疼痛感受器對傷害性刺激的敏感性等機制，達到治療癌性疼痛的目的。結論：探明草藥（包括中草藥）抑制癌痛的作用機制，對臨床合理選用效果顯著且毒副作用小的止痛植物藥具有重要意義。

［關鍵詞］鎮痛；草藥；疼痛；機制

［Abstract］Objective：To review research progress of Chinese herbal medicine with significant analgesic effect in the treatment of cancer pain at home and abroad. Method：PubMed was employed to search for “herbal”，“analgesia”，“antinociceptive”，“cancer pain” and other relative words，then discussed and summarized the search results eligible for this review. Result：The majority of herbal medicine with clearing and detoxifying，promoting blood circulation and removing blood stasis，antipyretic and analgesic effect has analgesic active ingredients in common，such as flavonoids，alkaloids，sterols and so on. In addition, inhibiting the secretion of harmful chemicals，hindering the transmission of pain signals，decreasing the nociceptive sensitivity of pain receptors in the treatment of cancer pain may be the primary mechanisms. Conclusion：Establishing the mechanism of inhibiting cancer herbs is advantageous for judicious use of effective herbal medicine with fewer toxic side effects in clinical medication.

［Key Words］Analgesia；Herbs；Pain；Mechanism

臨床上，疼痛為癌癥患者最常見的并發癥，貫穿患癌、治療到預后整個過程。癌性疼痛（cancer pain）嚴重影響其病情發展與生命質量。臨床上約75%的癌性疼痛由疾病本身引起［1］，其余的大部分歸因于診斷和治療過程。目前，WHO推廣的“三階梯藥物止痛法”仍被廣泛用于治療癌性疼痛，然而這些藥物所致毒副作用又成為患者的新困擾。因此，研究探尋鎮痛作用顯著且副作用更小的藥物，一直是癌癥治療領域亟待解決的難題。

歐盟委員會于2009年開展抗癌治療調查活動［2］。結果顯示，在符合納入標準的47所治療中心反饋的療法中，補充和替代藥物法（CMA）使用更頻繁。在這47所機構中，26所采納針灸治療，19所采用順勢療法，18所采用中草藥治療，17所采納中醫療法，10所采納人智學，6所采納同類毒學，30所還輔助采用了其他療法。這些療法主要針對減少不良反應，放療化療，尤其是惡心、嘔吐和白細胞減少。此外，CAM也用于緩解疼痛和疲勞（10.9%），減少醫源性更年期的副作用（8.8%）和改善焦慮和抑郁（5.9%）、胃腸道疾病（5%）、睡眠障礙和神經病變（3.8%）。中草藥治療癌痛潛力巨大。

1　植物藥緩解癌性疼痛的作用機制

中國中醫科學院蘇鳳哲認為，癌性疼痛的病機大致分為兩類：即實證的“不通則痛”和虛證的“不榮則痛”。癌腫壓迫筋脈，致筋脈瘀阻，氣機不暢，故“不通則痛”。癌癥消耗機體氣血陰陽，致正氣虛弱經脈失養，故“不榮則痛”。國內著名腫瘤專家張明曾指出：具有活血化瘀、溫經補益或行氣之效的植物藥，可用于治療甚至預防癌性疼痛的產生。疼痛與個人主觀感受有關，諸多實驗證明具有養心安神解郁之效的植物藥可提高痛閾；在發現致痛原因之前，某些中藥能預防血栓的發生，防止組織缺氧，防患于未然如中藥五靈脂、薤白有促纖溶作用，蒲黃、血竭有抗血小板聚集作用，蘇木、急性子有抗血栓形成作用，丹參、川芎有降低血黏度，促進組織灌流的作用（見表1）。

2　可治療癌性疼痛的植物藥

2.1國內中草藥

三七。三七為五加科植物三七的干燥根和根莖；味甘，性微溫；被譽為傷科要藥，化瘀止血且不留瘀。其主要成分為三七總皂苷（PNS）。《本草綱目》指出，三七有“止血散血定痛”之功效。楊帆等［3］通過實驗證實PNS有一定鎮痛作用。鎮痛機制主要有三：發揮阿片肽受體激動劑的作用，且不具成癮性［4］；顯著抑制星形膠質細胞活化，減少反應性星形膠質細胞釋放的促炎性因子和神經營養因子的釋放［5］，因神經營養因子可以明顯加強N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）介導的中樞敏化作用［6］；調節神經元功能，抑制痛覺過敏和中樞敏化。黃瑾等［7］研究發現，人參皂苷Rb1可顯著抑制細胞內Ca2+內流，干預瞬時感受器電位香草酸受體（TRPVI）介導的核因子活化，降低白介素和前列腺素PGE2的分泌，而PGE2能增加低傷害性感受器的敏感度并降低其活化閾值。

延胡索。本品為罌粟科、紫堇屬多年生草本植物延胡索之塊莖，味辛、苦，性溫。《本草綱目》謂其“活血，利氣，止痛，通小便。延胡索，能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛，用之中的，妙不可言。”延胡索的有效成分左旋四氫巴馬亭（L-THP）既可阻斷多巴胺受體（D1、D2），增強中樞內阿片肽功能；又可改變體內Ca2+的流動，抑制神經元異位自發放電。有研究報道指出，延胡索中的鎮痛活性成分——去氫紫堇球堿（DHCB）并不通過刺激阿片受體發揮作用，而是通過抗多巴胺D2受體達到鎮痛效果［8］。

雙腎藤。本品亦稱羊蹄甲，為豆科羊蹄甲屬植物鄂羊蹄甲的根莖葉，味苦、性平（《四川中藥志》謂之“性溫，味苦澀，無毒”），可清熱利濕，消腫止痛。實驗研究發現，雙腎藤并不作用于阿片受體，其鎮痛機制可能涉及cGMP通路和ATP-敏感K+通道，激動阿片受體產生中樞鎮痛效應；此外，雙腎藤的鎮痛活性成分最有可能為富含黃酮類化合物，并認為雙腎藤是非阿片類鎮痛藥的潛在首選品［9］。有報道指出，黃酮類化合物不但能抑制血小板凝聚、脂肪氧化酶活性和環加氧酶，抑制毛細管脆性和滲透性，還具有抗菌、抗病毒、消炎、抗過敏和擴張血管等多重藥理作用［10，11］。

蓮子草。亦稱滿天星、水牛膝，為莧科蓮子草屬植物蓮子草的全草，味微甘、淡，性涼，有散瘀消毒、清火退熱之效。蓮子草有利尿、補血、抗氧化、抗炎、解熱、抗潰瘍、抗菌和斂創等諸多特性［12，13］。在孟加拉國等南亞國家，蓮子草被廣泛用于治療風濕痛、傷口腫脹、瘧疾等諸多病癥，有鎮痛功效［14］。Mondal H等［15］研究發現，蓮子草提取物通過作用于對乙酸敏感的內臟受體，抑制前列腺素等疼痛遞質的釋放，明顯減少小鼠扭體次數。蓮子草具有中樞及外周鎮痛活性，因其含有黃酮類化合物、羽扇豆醇及生物堿等多種具有鎮痛活性的成分。Margareth B C Gallo等［16］證實羽扇豆醇通過抑制IL-4，IL-5和IL-13產生鎮痛活性。

烏頭。本品維西烏頭，為毛茛科烏頭屬植物烏頭之一種，母根稱烏頭，為鎮痙劑，冶風庳，風濕神經痛；側根（子根）名附子，有回陽、逐冷、祛風濕作用。味辛、苦，性熱，有大毒，用之宜慎。維西烏頭產于云南省維西傈僳族自治縣，為當地百姓治療風濕痛的常用藥。維西烏頭的有效鎮痛成分為具有鎮痛、抗炎、強心和抗心律失常活性的二萜和三萜生物堿。維西烏頭與其他烏頭屬顯著不同在于毒性方面，通過對新C18二萜生物堿的結構分析發現，其鎮痛活性源自8-O-ethylaconosine。有臨床觀察顯示川產烏頭制成的注射液療效顯著，不但能緩解胃癌、肝癌患者的消化道癥狀，而且還有明顯的鎮痛效果，且無毒副作用，不成癮，療效優于化療［17］。烏頭用于治療癌性疼痛有一定優勢。

蟾酥。本品為蟾蜍科動物中華大蟾蜍、黑眶蟾蜍的耳后腺及皮膚腺所分泌的白色漿液，經收集加工而成；味辛，性溫；有解毒，止痛，開竅醒神之效。在日本，蟾酥作為非處方藥（OTC），如“救心”（Kyushin）的一種成分，可有效改善心悸、氣促。Inoue E等［18］研究發現，蟾酥的鎮痛作用與中樞5-羥色胺神經系統有關，并建議蟾酥可用作三叉神經痛、糖尿病性神經痛以及術后或創傷后疼痛的潛在治療藥物。Vanegas H［19］提出，在神經病理性疼痛中，下行疼痛抑制系統與與中樞5-羥色胺神經系統和中樞去甲腎上腺素神經系統的功能衰減及失衡有關。雖然幾乎所有類型的傷害性疼痛可以通過聯合使用非甾體類抗炎藥或麻醉性鎮痛藥治療，但神經病理性疼痛是慢性、頑固性的疼痛，對非甾體類抗炎藥、麻醉性鎮痛藥有拮抗作用，而蟾酥則對神經病理性疼痛有獨特療效。

木姜子。本品亦稱山蒼子、山雞椒，為樟科木姜子屬植物的全草；性辛，微苦，溫；有理氣散結，解毒消腫止血之功效。Koo HJ等［20］研究發現，日本木姜子果實的鎮痛抗炎作用通過抑制NF-κB和κJNK、p38 MAPK活化來實現，而從木姜子果實提取物中分離出的兩種內酯hamabiwa A和hamabiwa B所具有的抗炎及強鎮痛活性也與鎮痛不無聯系。同許多有鎮痛作用的草藥一樣，木姜子也含有能抑制疼痛遞質分泌的黃酮類化合物和生物堿。

胡盧巴。本品亦稱蘆巴子，為豆科植物胡盧巴的干燥成熟種子；性溫，味苦；有溫腎助陽，散寒止痛之效；蘆巴子油可催乳。在19世紀的美國，胡蘆巴已用于治療痛經，還普遍用于抗胃腸道系統的解痙。Vyas S等［21］證實蘆巴子具有抗炎與鎮痛作用。Younesy S等［22］研究認為，胡盧巴通過作用于5-羥色胺系統以實現鎮痛，并有證據表明其提取液無毒作用；蘆巴子漿，亦可消腫斂瘡與止痛。胡蘆巴含有豐富的賴氨酸和色氨酸、黃酮類化合物，也用于治療治療痛風、腺炎、腫瘤、創傷諸癥。

2.2國際植物藥

娑羅雙。本品為龍腦香科娑羅雙屬植物娑羅雙娑羅雙的葉。在印尼等東南亞地區，以及印度傳統醫學阿育吠陀醫學中，娑羅雙葉被廣泛用于治療創傷、潰瘍、瘙癢、麻風、淋病、咳嗽及頭耳痛等諸疾，其滲出之樹脂有收斂、清潔之性能。Wani TA等［23］研究發現，娑羅雙提取物顯著延長了甩尾試驗和熱板試驗中小鼠對疼痛刺激的反應時間，并認為娑羅雙葉提取物有中樞和外周神經系統鎮痛作用，既具有抗化學和熱致痛的鎮痛活性，又可對抗炎癥性或非炎癥介導的疼痛。

野老鸛草。本品為為牻牛兒苗科老鸛草屬植物的墨西哥老鸛草，性辛、苦、平，有祛風收斂、止瀉之功效。《滇南本草》記載：“祛諸風皮膚發癢。治筋骨疼痛，痰火痿軟，手足筋攣，麻木，利小便，瀉膀胱積熱，攻散諸瘡腫毒，退癆熱發燒，治風火蟲牙，痘疹疥癩等癥。”可見其有清熱解毒，鎮痛之效。在墨西哥的伊達爾戈州山區，老鸛草為民間常用藥，廣泛用于治療發熱、疼痛和胃腸道疾病。Küpeli E等［24］證實老鸛草提取物槲皮素糖苷發揮中樞鎮痛及抗炎功能。Velázquez-González C等［25］通過多項試驗發現，老鸛草提取物鞣花酸、槲皮素發揮外周鎮痛及抗炎功能，并認為老鸛草可作為傳統醫學治療輕度疼痛的藥物。而Moreira AS等［26］證實，老鸛草提取物所含的黃酮類化合物，是優良的抗氧化劑和鎮痛藥。

牛油果屬。本品為山欖科牛油果屬植物牛油果樹的干燥樹皮。牛油果遍布印度，既是觀賞樹，又是水果及藥用植物，有降脂抗炎之效。Yoganarashiman SN［27］和Kirtikar KR等［28］分別在其所著印度藥用植物書籍中指出，印度傳統醫學將牛油果樹皮視作收澀、利尿和壯陽藥，用其治療牙科疾病、燒灼、子宮疾病、潰瘍、心臟病及發熱諸癥。Purnima A等［29］利用牛油果樹皮的70%乙醇提取物進行大鼠試驗研究，觀察和分析發現，牛油果乙醇提取物可降低血管通透性，祛濕，抑制肉芽腫的形成；能抑制前列腺素的釋放，具有顯著的抗炎、解熱和鎮痛活性。其解熱機制，類似對乙酰氨基酚。

迷迭香。本品為唇形科迷迭香屬植物迷迭香全草，原屬觀賞芳香植物，后被廣泛用于食品調味。在傳統醫學中，迷迭香因其解痙功效已被用作止痛劑，用以緩解腎絞痛、痛經及呼吸系統疾病［30］。Ngo SN等［31］分析歷年相關文獻發現，迷迭香的抗癌特性使癌癥發展多個階段中的分子發生改變，抑制包括結腸、乳腺、肝、胃等多器官在內的腫瘤以及黑色素瘤和白血病細胞的發展；而迷迭香及其活性成分對不同的分子靶點的調制是臨床腫瘤化學預防試驗成功的有用指標。Raskovic A等［32］通過藥物對比實驗研究發現，迷迭香精油能在福爾馬林試驗早期（神經源性疼痛）和晚期（炎性疼痛）產生抑制，其鎮痛效果略高于對乙酰氨基酚，但明顯低于可待因，迷迭香精油具有中樞鎮痛作用。劉曉麗等［33］認為瞬時感受器電位香草酸受體l（TRPVI）是一種非選擇性陽離子通道，主要表達在感覺神經元上，屬于瞬時感受器電位（TRP）家族成員之一。該受體可被機械性刺激，化學性刺激或內源性配基等激活，介導疼痛的傳遞，導致機體功能損傷。

表1　治療癌痛的中草藥的鎮痛機制分類

3　小　結

癌性疼痛的產生與化學致痛因子分泌增多、神經對痛覺的敏感性增高及痛閾改變等諸多因素有關。中醫認為疼痛的發生機制為“不通則痛”，寒性收引和瘀血阻滯均能導致血脈不通而疼痛，清熱解毒中藥多數具有抗炎效果，溫里藥和活血化瘀藥具有通暢血脈的作用。因此，無論從抗炎角度或通脈角度，清熱解毒藥、溫里藥和活血化瘀藥均具有止痛作用。而不少有清熱解毒、活血化瘀、解熱鎮痛功效的草藥，含有如黃酮類化合物、甾醇和二萜生物堿等活性成分，可減少疼痛遞質的合成與分泌，阻礙神經對痛覺的傳遞與響應，提高機體的痛閾，可用于臨床阻斷和緩解癌性疼痛。在中醫不斷國際化的同時，認可不同國家民族醫學，取長補短，更有利于中醫中藥的發展，更有利于改善癌癥患者的病情發展，進一步提高其生命質量。

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［收稿日期］2015-07-24

［通訊作者］陸錦

［中圖分類號］R285.5

［文獻標識碼］A

［文章編號］1004-2814（2015）12-1200-04