托吡酯對癲癇患者血清中NPY 和BD-NF 表達的影響

賈 頤，代曉杰

癲癇作為一種由腦神經元異常放電引起、慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征， 發病率非常高，僅次于腦卒中。 但其發病人群多集中在兒童，一般認為1 歲以內患病率最高，其次為1～10 歲，以后逐漸降低。 我國癲癇發病患者約有600～700 萬之多[1]，患病率男女之比為1.15:1～1.7:1。其發病機制至今尚未完全清楚。 自上世紀60 年代末期Walker 提出癲癇疾病的發生與神經和免疫功能的失調有關以來，對該疾病在神經和免疫學方面的研究日趨深入，且相關研究已證實，兩種因素可通過某種渠道影響癲癇的發病機制，或者加劇病情的發展[2]。 近年有動物實驗研究表明， 神經肽Y （neuropeptide Y，NPY） 和腦源性神經營養因子 ( brain-derived neurotrophic factor, BD-NF) 在癲癇發病過程中都起到了很重要的作用，與該病的發生有密切關系[3-4]。為了進一步探討癲癇的發病機制，本研究收集了共40例癲癇患者資料， 通過觀察托吡酯治療后NPY 和BD-NF 在其血液中的表達變化，探討兩種因子在癲癇發病過程中作用，期待能為臨床治療提供思路和幫助。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2010～2014 年在我科門診診斷為癲癇并住院治療的患者40 例， 其中男性21例，女性19 例，年齡2～13(9.03±3.12)歲；身高84～152(105.35±21.28)cm；體重9.1～35.3 (19.58 ±6.54)kg。 入選患者納入標準：（1）經腦電圖，CT 檢測和行為學評價，確診為癲癇；（2）診斷標準符合2006 年國際抗癲癇聯盟癲癇診療指南[5]；（3）首次診斷并使用抗癲癇藥物；（4）近期未使用過影響糖、脂代謝及生長發育的藥物；（5）無各種傳染性疾病、肝腎功能障礙性疾病、 內分泌或遺傳代謝性疾病。 另選擇20 例健康兒童作為對照組，均經腦電圖和行為學評價無異常。 兩組年齡、性別、體重、身高方面比較均無統計學差異（P ＞0.05）。

1.2 治療方法 40 例癲癇患兒均給予托吡酯（商品名妥泰， 西安楊森制藥有限公司， 國藥準字H20020555）治療，藥物治療方案：小兒初始用量為1 mg/(kg·d) ，2 次/d， 此后每周增加1 mg/(kg·d)，直至4 mg/(kg·d)維持治療，服用周期為3 個月。

1.3 檢測指標 分別于患者用藥前和用藥后1、2、3 個月，空腹采集靜脈血4 ml，2 h 內離心收集上清液，冷凍保存；對照組在同時期采血，檢測血清中NPY 和BD-NF 的含量。 分別采用NPY ELISA 檢測試劑盒[研域（上海）化學試劑有限公司]和BD-NF ELISA 檢測試劑盒（上海基免實業有限公司）檢測血清中NPY 和BD-NF 的含量， 嚴格按照說明步驟檢測。

1.4 療效評定標準 參照中華醫學會第一屆全國癲癇病學術會議制定的四級療效判定標準。 控制：治療期間癲癇無發作；顯效：治療期間發作頻率減少75%～99%； 有效： 治療期間發作頻率減少50%～74%；無效：治療期間發作頻率減少＜50%。

2 結果

2.1 癲癇組治療的效果 本組40 例中， 控制10例，顯效11 例，有效18 例，無效1 例，總有效率為95%。

2.2 治療前后NPY 的含量變化 治療前， 癲癇組NPY 的含量明顯高于對照組（P ＜0.05）；隨著治療的持續，癲癇組的NPY 含量逐漸下降，治療結束后與治療前比較差異顯著（P ＜0.05）；治療后第2、3 個月，癲癇組NPY 的含量和對照組比較差異不顯著 （P ＞0.05）。 見表1。

2.3 治療前后BD-NF 的含量變化 治療前，癲癇組BD-NF 的含量明顯高于對照組（P ＜0.05）；隨著治療的持續，癲癇組的BD-NF 含量逐漸下降，治療3 個月后和治療前比較差異顯著（P ＜0.05）；治療后第3個月， 癲癇組BD-NF 的含量和對照組比較差異不顯著（P ＞0.05）。 見表2。

表1 治療前后兩組NPY含量的比較(pg/ml)

3 討論

癲癇病因復雜，包括癲癇病史、先天性中樞神經系統發育障礙或損傷、腦損傷、環境因素的刺激、精神刺激等，都可以引發癲癇的發生。 近年來對癲癇的發病機制也在不斷深入的研究，認為其發病主要由于大腦皮質發育不良、腦部腫瘤、頭部外傷或腦血管疾病等。 牛志尊[6]發現，神經元異位和局灶性皮質發育不良是引起癲癇發作的最常見原因，在神經元遷移的過程中，各種原因影響了神經元到達正常部位，發生功能聯系障礙，進而在局部形成異常的神經網絡，從而引起癲癇的發生。 翟輝等[7]認為，當患者腦部發生腫瘤壓迫腦組織，由于機械性牽拉運動，導致神經化學環境發生改變和邊緣皮層神經元功能異常，出現了異常的放電現象，而表現為癲癇癥狀。 雖然眾多研究都取得值得肯定的成果，但其具體的發病機制仍尚未完全闡明，臨床上對疾病的治療效果仍難以把握。 故而本研究觀察近來廣泛關注的NPY 和BD-NF 在癲癇治療中的表達變化，為探討其發病機制和臨床治療提供新的思路。

表2 治療前后兩組BD-NF的含量比較(pg/ml)

托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，可有效抑制癲癇的發作，其主要可以增強神經的抑制功能；阻斷Ca2+和Na+通道，影響動作電位的產生和傳播， 阻斷神經元反復發作性放電；抑制興奮性中樞神經遞質等。 姚洪宇[8]通過觀察托吡酯治療小兒癲癇的療效，發現托吡酯單藥治療兒童癲癇有確切的療效，而且不良反應較少，推薦廣泛應用。

近來研究表明，NPY 和BD-NF 在癲癇的發生中扮演重要角色。 NPY 能促進新神經元的再生，靶向有效清理受損及死亡神經元，恢復腦內高級神經功能。 BD-NF 是神經營養因子家族最具代表性的成員之一，具有促進神經元的修復、軸突再生及調節突觸可塑性和傳遞神經遞質等功能。 邊東進等[9]通過對癲癇動物模型腦中NPY 含量變化的研究，發現NPY的表達與癲癇密切相關。 高濤[10]通過研究BD-NF 在癲癇患者血清、腦脊液和顳葉組織中的表達變化水平，發現BD-NF 與癲癇的發病密切相關，在發病患者中表達水平明顯高于正常人，可以作為臨床可靠的診斷和治療觀察指標。

本研究結果顯示，治療前癲癇組NPY 和BD-NF的含量均明顯高于對照組（P ＜0.05）；隨著治療的持續，癲癇組的NPY 和BD-NF 含量均逐漸下降，在治療后第2 或3 個月， 兩組NPY 和BD-NF 含量差異不顯著（P ＞0.05），表明隨著托吡酯治療奏效，患兒NPY 和BD-NF 逐漸恢復正常， 并隨著疾病的減輕其表達水平也減少，與疾病程度呈正相關，也證明這兩個因子表達水平可以作為臨床診療的觀測指標。

綜上所述，托吡酯治療癲癇效果肯定，患兒血NPY 和BDNF 的表達水平變化與病情演變呈正相關，可以作為臨床診療的觀測指標，對指導臨床治療具有重要意義。

[1] 劉春，任惠.新型抗癲癇藥物拉莫三嗪研究進展[J].實用臨床醫學，2015,16（2）：104-106.

[2] 米明珊，周科成，郭翔宇，等. 癲癇發病機制的研究進展[J]. 神經解剖學雜志，2013，29（6）：715-720.

[3] Hong Z, Li W, Qu B, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor levels in epilepsy[J]. European Journal of Neurology, 2014,21(1)：57-64.

[4] 李琦軍,吳永波,常軍英，等. NPY 通過小膠質細胞介導的神經免疫途徑對大鼠癲癇發作行為學影響[J]. 現代中西醫結合雜志, 2015, 24(11)：1150-1153.

[5] Tracy G，Ben M，Blaise B，et al. ILAE Treatment Guidelines：evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes[J]. Epilepsia，2006，47（7）：1094-1120.

[6] 牛志尊. 癲癇病因病機及用藥規律的文獻研究[D]. 武漢：湖北中醫藥大學, 2014.

[7] 翟輝，盧光明.原發性腦腫瘤所致癲癇癥的結構與功能MRl 分析[J].醫學研究生學報，2010，23(2)：157-160.

[8] 姚洪宇. 托吡酯對兒童癲癇臨床療效觀察[J]. 中國現代藥物應用, 2015,9(08)：125-126.

[9] 邊東進，馬建國，陳麗麗，等. 癲癰動物模型腦中神經肽Y 的動態 含 量 變 化 及 意 義 [J]. 腦 與 神 經 疾 病 雜 志，2004,12（6）：439-441.

[10] 高濤.BDNF 及其受體TrkB 在顳葉癲癇患者血清、腦脊液和顳葉組織中的表達的相關性研究[D].鄭州：鄭州大學，2010.