血清鳶尾素水平與糖尿病腎病及其臨床代謝參數的關系

楊梅麗，陳培紅，金華，謝心苗，高婷，楊莉麗，于雪梅(蘇州大學第一臨床醫學院，江蘇蘇州5006；上海市奉賢區中心醫院)

血清鳶尾素水平與糖尿病腎病及其臨床代謝參數的關系

楊梅麗1，陳培紅2，金華2，謝心苗2，高婷1，楊莉麗2，于雪梅2(1蘇州大學第一臨床醫學院，江蘇蘇州215006；2上海市奉賢區中心醫院)

摘要：目的探討血清鳶尾素水平與糖尿病腎病(DN)及其臨床代謝參數的關系。方法54例2型糖尿病患者中，合并DN 8例(DN組)，腎小球濾過率(GFR)正常者46例(對照組)。檢測兩組身高、體質量、BMI、血壓、骨骼肌量、體脂肪量、體脂百分比、血糖、血脂、肝腎功能指標及血清鳶尾素水平；采用Pearson相關分析法及多元線性回歸分析法分析鳶尾素水平與代謝參數的相關性。 結果DN組肌酐水平高于對照組，鳶尾素水平低于對照組(P均<0.05)。鳶尾素水平與HbA1C(r=0.269，P<0.05)、GFR(r=0.327，P<0.05)、收縮壓(β=0.485，P<0.05)、TC(β=1.737，P<0.05)呈正相關關系，與LDL-C呈負相關關系(β=-1.370，P<0.05)。結論DN患者血清鳶尾素水平降低，其可能參與了DN糖脂代謝紊亂、腎功能損傷的發生。

關鍵詞：糖尿病腎??；能量代謝；鳶尾素

糖尿病腎病(DN)是由糖尿病引起的微血管病變導致的腎功能異常。DN患者腎血流減少、腎功能損害與腎臟較低耗氧量、低代謝狀態有關[1]，其異常能量消耗的產生受多因素影響。研究發現，慢性腎病患者體內鳶尾素水平降低，其可能與患者異常能量代謝狀態有關[2]，具體作用機制尚不清楚。2012年12月～2013年9月，我們觀察了DN患者血清鳶尾素水平的變化，現分析其結果，探討其在DN發生、發展中的作用。

1資料與方法

1.1臨床資料2012年12月～2013年9月參與上海市奉賢區健康調查的2型糖尿病(T2DM)患者54例，男28例，女26例，年齡40～60歲。均未服用腎臟毒性藥物，排除其他嚴重腎臟疾病、急慢性炎癥(如各種感染性疾病、自身免疫性疾病等)、惡性腫瘤、嚴重心腦血管及肝臟疾病等。根據美國腎臟病基金會K/DOQI專家組對慢性腎病的分期方法[2]，54例中，合并DN 8例(DN組)，腎小球濾過率(GFR)正常者46例(對照組)。本研究由奉賢中心醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2檢測指標

1.2.1身高、體質量、BMI、血壓于清晨空腹狀態下測定兩組身高、體質量、BMI、血壓。

1.2.2骨骼肌量、體脂肪量、體脂百分比在清晨空腹安靜狀態下，用人體成分分析儀INBODY S10測定受試者骨骼肌量、體脂肪量、體脂百分比。

1.2.3血糖、血脂、肝腎功能指標、血清鳶尾素水平禁食8 h后晨起、空腹、安靜狀態下取靜脈血4 mL，分離血清，采用美國貝克曼DXC800全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、游離脂肪酸(FFA)、ALT、AST、尿素、肌酐、尿酸；采用日本東曹全自動糖化血紅蛋白分析儀HLC-723G7測定糖化血紅蛋白(HbA1C)；測定空腹胰島素(FINS)，計算胰島素分泌指數(HOMA-β)：20×FINS/(FPG-3.5)，計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)：FPG×FINS/22.5;采用ELISA法檢測血清鳶尾素水平，所有操作均嚴格按說明書進行。

1.2.4相關性分析分析鳶尾素水平與各項臨床指標的相關性。

2結果

兩組身高、體質量、BMI、收縮壓、舒張壓、骨骼肌量、體脂肪量、體脂百分比、FPG、HbA1C、胰島素、HOMA-β、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FFA、ALT、AST、尿素、尿酸差異均無統計學意義；DN組肌酐水平高于對照組，血清鳶尾素水平低于對照組，見表1～3。相關性分析結果顯示，血清鳶尾素水平與HbA1C(r=0.269，P<0.05)、GFR(r=0.327，P<0.05)呈正相關關系。多元線性回歸分析結果顯示，血清鳶尾素水平與收縮壓(β=0.485，P<0.05)、TC(β=1.737，P<0.05)呈正相關關系，與LDL-C呈負相關關系(β= -1.370，P<0.05)。

組別n身高(cm)體質量(kg)BMI(kg/m2)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)骨骼肌量(kg)體脂肪量(kg)體脂百分比(%)DN組8163.50±5.4570.07±10.2226.17±3.41135.57±17.2485.71±9.7626.73±4.7922.34±3.6831.80±4.76對照組46160.77±7.6266.30±10.2025.55±2.77133.84±16.6085.07±10.3324.10±4.7822.24±4.7933.31±5.48

±s)

±s)

注：與對照組相比，*P<0.05。 3討論

DN是糖尿病患者腎功能衰竭的主要原因，可獨立預測糖尿病患者的病死率。胰島素抵抗、高胰島素血癥與DN發病有關。研究表明，慢性腎病患者胰島素抵抗可能是由酸中毒、炎癥反應引起的[3]，同時高血糖、高血壓、炎癥反應、氧化應激、腎細胞增生肥大及脫分化均加快了DN的發生發展[4，5]。運動不僅可以增加肌肉力量，改善胰島素敏感性，維持能量平衡，還可減輕炎癥反應、氧化應激水平，提高慢性腎病患者的生活質量。Bostrom等[6]研究發現，運動可誘導小鼠骨骼肌表達過氧化物酶體增殖物,激活受體γ輔助激活因子α(PGC-1α)，促進Ⅲ型纖連蛋白結構域5(FNDC5)表達；FNDC5在體內被剪切轉變為一種新的形式—鳶尾素，其可通過血液循環作用于白色脂肪，誘導解偶聯蛋白-1表達增加，將白色脂肪轉變為具有分解代謝脂肪特征的棕色脂肪，并增加小鼠整體能量消耗，改善胰島素敏感性。PGC-1α—FNDC5—鳶尾素軸的發現為能量代謝穩態機制的研究奠定了理論基礎[7]。已有研究證實，鳶尾素水平降低與肥胖、胰島素抵抗、T2DM的發生有關[8～10]。同時，鳶尾素可通過上調CD206、IL-10表達，下調瘦素、TNF-α表達，糾正肥胖引起的炎癥/抗炎反應失衡[9]。因此推測，通過上調鳶尾素水平有助于改善胰島素抵抗，延長DN患者的壽命。

單磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)在糖脂蛋白代謝調節方面發揮重要作用，且是防治代謝失調性疾病如T2DM、肥胖的主要靶點[11～13]。研究證實，AMPK水平與腎臟疾病的發生有一定關系[14～16]，具體分子機制尚未明確。Shan等[17]發現，AMPK活性及磷酸化水平提高可激活肌肉組織PGC-1α、FNDC5表達及鳶尾素生成。Wen等[2]研究發現慢性腎病患者體內鳶尾素水平降低，且與肌酐水平呈負相關，提示鳶尾素在慢性腎病患者異常能量代謝方面發揮重要作用。本研究中，DN組血清鳶尾素水平低于對照組，鳶尾素水平與GFR呈正相關，與上述研究結果一致。

HbA1C能否達標影響DN患者的預后。相關分析顯示，鳶尾素水平與HbA1C呈正相關，而韓國學者Choi等[18]則得出相反結論，可能與HbA1C具有低敏感性、高度特異性及年齡、種族、地理差異有關[19]。鳶尾素水平與收縮壓、TC呈正相關，這與Liu等[20]的結果一致，可能是血壓、血脂紊亂導致的機體適應性反應，具體的分子機制仍需進一步探討。此外，本研究還發現鳶尾素水平與LDL-C呈負相關。已知LDL-C容易進入動脈壁內，更易被氧化修飾，具有更強的致動脈粥樣硬化作用。因此，對于鳶尾素能否通過降低LDL-C水平從而發揮抗動脈粥樣硬化作用，引發了新的思考。

綜上所述，DN患者血清鳶尾素水平降低，其可能參與了DN糖脂代謝紊亂及腎功能損傷的發生過程，有望成為DN新的治療靶點。然而本研究尚存在一定缺陷，即研究群體比較局限，不包含中重度腎功能異常者及尿毒癥期患者，未來將納入DN不同階段的患者，觀察鳶尾素水平變化，進一步闡明鳶尾素在DN發病中的作用。

參考文獻：

[1] Kuhlmann U, Schwickardi M, Trebst R, et al. Resting metabolic rate in chronic renal failure[J]. J Ren Nutr，2001，11(4):202-206.

[2] Wen MS, Wang CY, Lin SL, et al. Decrease in Irisin in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. PLoS One, 2013, 8(5):64025.

[3] Kobayashi S, Maesato K, Moriya H, et al. Insulin resistance in patients with chronic kidney disease[J]. Am J Kidney Dis，2005，45(2):275-280.

[4] Reidy K, Kang HM, Hostetter T, et al. Molecular mechanisms of diabetic kidney disease[J]. Clin Invest，2014，124(6):2333-2340.

[5] Vallon V. The proximal tubule in the pathophysiology of the diabetic kidney[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011，300(5):R1009-1022.

[6] Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1- α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J]. Nature, 2012, 481(7382):463-468.

[7] Kelly DP. Irisin, light my fire[J]. Science，2012，336(6077):42-43.

[8] Zhang HJ, Zhang XF, Ma ZM, et al. Irisin is inversely associated with intrahepatic triglyceride contents in obese adults[J]. J Hepatol, 2013，59(3):557-562.

[9] Moreno-Navarrete JM, Ortega F, Serrano M, et al. Irisin is expressed and produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity and insulin resistance[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013,98(4):769-778 .

[10] Choi YK, Kim MK, Bae KH, et al. Serum Irisin levels in new-onset type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2013，100(1):96-101.

[11] Mihaylova MM, Shaw RJ. The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism[J]. Nat Cell Biol, 2011,13(9):1016-1023.

[12] Steinberg GR, Kemp BE. AMPK in Health and Disease[J]. Physiological Rev, 2009,89(3):1025-1078.

[13] Zhang BB, Zhou G, Li C. AMPK: An Emerging Drug Target for Diabetes and the Metabolic Syndrome[J]. Cell Metab , 2009,9(5):407-416.

[14] Hallows KR, Mount PF, Pastor-Soler NrM, et al. Role of the energy sensor AMP-activated protein kinase in renal physiology and disease[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2010,298(5):F1067-1077.

[15] Ix JH, Sharma K. Mechanisms Linking Obesity, Chronic Kidney Disease, and Fatty Liver Disease: The Roles of Fetuin-A, Adiponectin, and AMPK[J]. J Am Soc Nephrol, 2010,21(3):406-412.

[16] Linehan WM, Srinivasan R, Schmidt LS. The genetic basis of kidney cancer: a metabolic disease[J]. Nat Rev Urology, 2011,7(5):277-285.

[17] Shan T, Liang X, Bi P, et al. Myostatin knockout drives browning of white adipose tissue through activating the AMPK-PGC1α-Fndc5 pathway in muscle[J]. FASEB J, 2013,27(5)：1981-1989.

[18] Choi YK, Kim MK, Bae KH, et al. Serum Irisin levels in new-onset type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2013,100(1):96-101.

[19] Guo F, Moellering DR, Garvey WT. Use of HbA1Cfor Diagnoses of Diabetes and Prediabetes: Comparison with Diagnoses Based on Fasting and 2-Hr Glucose Values and Effects of Gender, Race, and Age[J]. Metab Syndr Relat Disord, 2014,12(5):258-268.

[20] Liu JJ, Wong MD, Toy WC, et al. Lower circulating Irisin is associated with type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabetes Complications, 2013,27(4):365-369.

Relationship among irisin, diabetic nephropathy and it′s clinical metabolic parameters

YANGMei-li1, CHEN Pei-hong, JIN Hua, XIE Xin-miao, GAO Ting,YANG Li-li, YU Xue-mei

(1TheFirstClinicalMedicalCollegeofSuzhouUniversity,Suzhou215006,China)

Abstract:ObjectiveTo investigated the association among serum irisin level, diabetic nephropathy(DN) and it′s clinical metabolic parameters. MethodsA total of 54 subjects with diagnosed type 2 diabetes were involved in this study, including 8 DN patients (DN group) and 46 normal glomerular filtration rate (GFR) patients (control group). Height ,weight, body mass index (BMI), blood pressure, skeletal muscle, body fat mass, body fat percentage, blood glucose , serum lipid, hepatic function, kidney function and irisin level were measured. The association between serum irisin and metabolic parameters was analyzed by Pearson bivariate correlation and multiple linear regression analysis. ResultsCompared with control group, the serum creatinine level of DN group increased and the irisin level decreased (P<0.05). Irisin level was positively correlated with HbA1C(r=0.269，P<0.05), GFR(r=0.327, P<0.05), systolic pressure(β=0.485, P<0.05), total cholesterol(β=1.737, P<0.05). Irisin level was negatively correlated with LDL-C(β=-1.370, P<0.05). ConclusionsSerum irisin level was lower in DN patients, which indicated that irisin may be involved in the metabolism disorder of glucose and lipid as well as the kidney impairment of DN.

Key words:diabetic nephropathy; energy metabolism; irisin

(收稿日期：2014-11-13)

通信作者簡介：于雪梅(1964)，女，主任醫師，研究方向為細胞因子與胰島素抵抗相關疾病基礎與臨床研究。E-mail:xuemeiyu2002@hotmail.com

作者簡介：第一楊梅麗(1988)，女，碩士研究生，研究方向為細胞因子與胰島素抵抗相關疾病基礎與臨床研究 E-mail:yangmeili51@126.com

基金項目：上海市科學技術委員會科研計劃項目(134119b2500)。

中圖分類號：R587.2

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)02-0014-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.02.005