大腸癌組織人表皮生長因子受體2表達對患者預后的影響

陳佳棟，孫顥，高友福

(上海市靜安區中心醫院，上海200040)

大腸癌是危及人類健康的重大疾病，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢，5年生存率低［1］。人類表皮生長因子受體2(HER-2/neu)屬于表皮生長因子受體，在多種腫瘤組織中高表達，是乳腺癌、胃癌、膽囊癌等多種腫瘤預后不良的標志物之一［2～9］。本研究探討大腸癌組織HER-2/neu表達對預后的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年1月～2014年1月在上海市靜安區中心醫院行腫瘤根治性手術、具有完整隨訪資料的大腸癌患者140例，男94例、女46例，年齡21～86歲。排除復發性腫瘤，術前接受過放化療，術后30 d內出現急性嚴重并發癥或死亡者。

1.2 方法

1.2.1 大腸癌組織HER-2/neu檢測 患者術后均留取大腸癌組織，采用免疫組織化學或熒光原位雜交法(FISH)檢測HER-2/neu。HER-2/neu陽性的標準是免疫組化(+++)或FISH陽性，其余判定為HER-2/neu陰性［10］。

1.2.2 隨訪及觀察指標 術后2 a內每3個月復查1次，2 a后每半年復查1次，5 a后每年復查1次，均復查腸鏡、CT和腫瘤指標。隨訪截止時間為2014年6月，生存時間為手術日至死亡或最后1次隨訪日。以術后5年生存率作為生存分析的指標，比較HER-2/neu陽性、HER-2/neu陰性患者生存狀況，分析5年生存率危險因素。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計數資料采用 χ2檢驗或 Fisher精確概率法檢驗。Kaplan-Meier法計算術后5年生存率，Log-rank檢驗進行單因素生存分析，以Cox比例風險模型進行多因素生存分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HER-2/neu陽性、陰性者臨床病理特征比較HER-2/neu陰性105例，男71例，女34例;年齡24～81歲，＜65歲84例、≥65歲21例。HER-2/neu陽性35例，男23例，女12例;年齡21～86歲，＜65歲30例、≥65歲5例。兩組性別、年齡具有可比性。兩組臨床病理特征比較，見表1。

2.2 HER-2/neu陽性、陰性者術后5年生存率比較HER-2/neu陽性者5年生存率為54.7%，HER-2/ neu陰性者為74.8%，P=0.03。

2.3 術后5年生存率危險因素分析 單因素分析顯示，腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、腫瘤TNM臨床分期和HER-2/neu表達與大腸癌術后5年生存率相關(P＜0.05)。將單因素分析結果中有統計學意義的變量納入Cox模型進行多因素分析，結果顯示HER-2/neu是影響大腸癌患者術后5年生存率的獨立危險因素(RR=1.068，95%CI:1.009～1.129，P =0.02)。

3 討論

HER-2/neu即 c-erB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子量為185kD的跨膜受體蛋白，具有酪氨酸激酶活性［11，12］。通常情況下，HER-2/neu只在胎兒期表達，成年后只在極少數組織中有低表達。但是，在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤細胞中都可檢測到HER-2/ neu基因擴增或蛋白過表達。當HER-2/neu蛋白過表達時，HER-2/neu異源二聚體形成數目增加，導致細胞內酪氨酸激酶蛋白活化，發生酪氨酸自身磷酸化，激活多種信號傳導途徑，如PLC、PI-3K/AKt、Ras/MAPK通路，引發瀑布式連鎖反應，信號傳導經細胞膜、細胞間質至細胞核，進而激活基因、促進有絲分裂等。由于信號傳遞系統過度活化，細胞無限制增殖分化，同時抑制凋亡，進而發生癌變。HER-2/neu過表達還能通過啟動多種轉移相關機制而增加轉移能力，包括細胞遷移率、體外侵襲力、Ⅳ型膠原酶活性，影響黏附分子如上皮細胞鈣黏蛋白合成等［13］，進而刺激癌細胞增長，侵襲性增加，復發和轉移相對較快。

表1 HER-2/neu陰性與陽性患者臨床病理特征比較［例(%)］

本研究結果顯示，HER-2/neu陽性者、HER-2/ neu陰性者性別、年齡、分化程度、腫瘤部位、T分期差異均無統計學意義，N分期、TNM臨床分期差異有統計學意義，HER-2/neu陽性者5年生存率低于HER-2/neu陰性者，HER-2/neu是影響大腸癌患者術后5年生存率的獨立危險因素;與相關研究［14，15］結果相符。以上結果提示，HER-2/neu可作為結腸癌預后評估的指標之一。

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