基于支持向量機(jī)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷模型構(gòu)建及其效果評(píng)價(jià)

何蛟，賈治林

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧大連116011)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的慢性自身免疫性疾病，其可造成骨侵蝕和關(guān)節(jié)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形［1］。該病目前診斷基于關(guān)節(jié)病變、血清抗體檢測(cè)、滑膜炎及急性期反應(yīng)物等指標(biāo)，不利于疾病的早期診斷。支持向量機(jī)(SVM)是由Vapnik提出的一種基于統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論和線性分類思想的學(xué)習(xí)方法［2］，該方法已經(jīng)在圖像識(shí)別、信息處理和基因圖譜識(shí)別等方面［3，4］顯示了其良好的應(yīng)用效果。近年來(lái)，SVM已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床預(yù)測(cè)診斷方面的研究。例如，在胎兒體質(zhì)量的預(yù)測(cè)［5］、鼻咽癌患者生存狀態(tài)的預(yù)測(cè)［6］、乳腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)［7］、人體血液微量元素含量輔助癌癥診斷［8］、腦梗死的預(yù)測(cè)［9］、非小細(xì)胞肺癌［10］以及肝細(xì)胞癌診斷中的研究［11］。本研究構(gòu)建基于SVM的RA早期診斷模型，并對(duì)其預(yù)測(cè)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2011年12月～2013年4月住院的RA患者240例(RA組)、其他風(fēng)濕免疫病患者180例(非RA組)作為研究對(duì)象。RA組男94例、女146例，年齡(54.8±14.6)歲，均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)(ACR)修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。非RA組男89例、女91例，年齡(49.2±11.8)歲。

1.2 方法

1.2.1 早期診斷模型構(gòu)建方法 采用ELISA法測(cè)定抗環(huán)瓜氨酸多肽(CCP)抗體，采用免疫比濁法測(cè)定類風(fēng)濕因子(RF)。支持向量機(jī)采用不同的內(nèi)積核函數(shù)將形成不同的算法，核函數(shù)主要有線性核函數(shù)、多項(xiàng)式核函數(shù)、高斯徑向基核函數(shù)、Sigmoid核函數(shù)等，本研究采用高斯徑向基核函數(shù)，其形式為K (‖x－xc‖)=exp{－‖x－xc‖2/(2×σ)2)}，其中xc為核函數(shù)中心，σ為函數(shù)的寬度參數(shù)。根據(jù)以上原理，采用SVM對(duì)RA進(jìn)行分類預(yù)測(cè)，分別將訓(xùn)練集和測(cè)試集中患者的RF和抗CCP抗體值及其所屬類別輸入LIBSVM(http://www.csie.ntu.edu.tw/～cjlin/)，對(duì)訓(xùn)練集訓(xùn)練并構(gòu)造決策平面，對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行判別歸類。

1.2.2 診斷模型效果檢驗(yàn)方法 采用五次交叉驗(yàn)證法。將420個(gè)樣本數(shù)據(jù)，隨機(jī)分為5組，每次取出1組作為預(yù)測(cè)樣本，其余的作為訓(xùn)練樣本。采用靈敏度(Sen)、特異度(Spe)和總準(zhǔn)確率(Q)來(lái)評(píng)價(jià)分類器的性能，其計(jì)算公式分別為Sen=TP/(TP+ FN)、Spe=TN/(TN+FP)、Q=(TP+TN)/(TP+ FN+TN+FP)。式中，TP表示在測(cè)試集中被正確判斷的患者個(gè)數(shù)，F(xiàn)N表示在測(cè)試集中被錯(cuò)判為非患者的患者個(gè)數(shù)，TN表示在測(cè)試集中被正確判斷的非患者個(gè)數(shù)，F(xiàn)P表示在測(cè)試集中被錯(cuò)判為患者的非患者個(gè)數(shù)。Sen越大，表明對(duì)患者的識(shí)別能力越強(qiáng);Spe越大，則表明其對(duì)非患者的判別效果越好。采用Matthews相關(guān)系數(shù)(MCC)來(lái)評(píng)價(jià)此分類器模型的平衡性能。MCC公式:

其范圍為［－1，1］，值越大，則分類器模型的性能越好。采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。RF、抗CCP抗體和SVM的Q、Sen、Spe比較，采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

SVM仿真診斷Q為85.48%，高于RF(70.71%)和抗CCP抗體(84.05%)。

五次交叉驗(yàn)證結(jié)果顯示，SVM仿真診斷實(shí)驗(yàn)的Sen為88.33%、Spe為81.67%，MCC值為0.702 65，說(shuō)明模型性能較好。RF診斷結(jié)果顯示其Sen為74.17%、Spe為66.11%，抗CCP抗體診斷結(jié)果顯示其Sen為78.75%、Spe為91.11%。三者Sen、Spe比較，P均＜0.01。見表1。

表1 SVM五次交叉驗(yàn)證結(jié)果及RF、抗CCP抗體診斷結(jié)果

3 討論

3.1 SVM算法原理 SVM建立在統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論的VC維理論以及結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小原理基礎(chǔ)之上，針對(duì)模式識(shí)別中的兩類線性可分問題，即幾條分割線都能正確地將兩類樣本分開，都能保證使經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)為最小，這樣的分割線有無(wú)限多條。為使統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論得出的置信范圍最小，就必須找到一條最優(yōu)分類線使兩類樣本的間隙最大，在更高維的空間中稱為最優(yōu)分類平面(見圖1)，其中H1、H2分別為各類中離分類線(平面)最近的樣本且平行于分類線(平面)的直線(平面)，它們之間的距離叫做分類間隔(Margin)。

圖1 SVM最優(yōu)分類平面模式圖

在低維的空間里(如二維空間)無(wú)法將各數(shù)據(jù)進(jìn)行先行分類，如將其映射到更高維的空間(如三維空間)，就可以找到一個(gè)分類面，實(shí)現(xiàn)線性可分。SVM的核心思想是通過(guò)一個(gè)非線性映射，將一個(gè)線性不可分的空間映射到一個(gè)高維的線性可分的空間。通過(guò)內(nèi)積核函數(shù)定義的非線性變換，將輸入空間變換到一個(gè)高維空間，并在這個(gè)空間中求最優(yōu)分類超平面，形成樣本分類的決策規(guī)則，如圖2。

圖2 SVM的基本原理

3.2 基于VSM的RA早期診斷模型的構(gòu)建 本研究結(jié)果顯示，SVM仿真診斷實(shí)驗(yàn)的Q為85.48%，Sen為88.33%，Spe為81.67%，整體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確程度較單獨(dú)測(cè)定RF和抗CCP抗體時(shí)高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，RA的診斷采用1987年或2009年ACR修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并不利于疾病的早期診斷。本研究結(jié)果顯示，單獨(dú)測(cè)定 RA診斷的 Q為70.71%，這與夏文娟等［12］的研究相近。但由于其他風(fēng)濕病也可檢測(cè)出RA陽(yáng)性，導(dǎo)致其Spe較差。抗CCP抗體診斷的Q為84.05%，高于RF，且其Spe明顯高于RF，這與Sun等［13］的結(jié)果一致。目前，臨床上常采用聯(lián)合檢測(cè)RF和抗CCP抗體的方法提高早期診斷準(zhǔn)確率，多項(xiàng)研究［12～15］都表明該方法具有較好的敏感度和特異度，對(duì)降低漏診率和改善預(yù)后具有較高價(jià)值。

郭宙等［9］采用了7種常用的模式分類器預(yù)測(cè)腦梗死的結(jié)果顯示，SVM分類器的效果較人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)、貝葉斯(Bays)和K鄰近法(K-NN)等其他分類器穩(wěn)定，模型推廣能力較強(qiáng)。本研究顯示，VSM仿真診斷實(shí)驗(yàn)的預(yù)測(cè)正確率較高，且MCC值較大，說(shuō)明模型推廣效果較好，具有一定的使用價(jià)值。但是，還需要進(jìn)一步增加特征屬性(如家族史、不良生活習(xí)慣和潮濕環(huán)境等常見危險(xiǎn)因素)，逐步完善RA早期診斷模型，提高其預(yù)測(cè)能力。

［1］Schneider M，Krüger K.Rheumatoid arthritis--early diagnosis and disease management［J］.Dtsch Arztebl Int，2013，110(27): 477-484.

［2］Vapnik VN.Statistical Learning Theroy［M］.New York:Wiley interscience，1998:70-80.

［3］Rezatofighi SH，Soltanian-Zadeh H.Automatic recognition of five types of white blood cells in peripheral blood［J］.Comput Med Imaging Graph，2011，35(4):333-343.

［4］Zhou B，Cheema AK，Ressom HW.SVM-based spectral matching for metabolite identification［J］.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2012，8(13):756-759.

［5］宋曉峰，韓平，鄒麗等.基于支持向量機(jī)的足月胎兒體重預(yù)測(cè)新方法［J］.中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào)，2004，23(6):516-522.

［6］Hua YJ，Yu S，Hong MH，et al.Application of support vector machine to predict 5-year survivial status of patients with nasopharyngeal carcinoma after treatment［J］.Chine Ger J Clin Oncol，2006，5(1):8-12.

［7］袁前飛，蔡從中，肖漢光，等.基于支持向量機(jī)的乳腺癌預(yù)后狀態(tài)預(yù)測(cè)和療效評(píng)估［J］.北京生物醫(yī)學(xué)工程，2007，26(4): 372-376.

［8］袁前飛，蔡從中，肖漢光，等.基于人體血液常/微量元素含量的SVM癌癥輔助診斷［J］.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2007，24(3): 513-518.

［9］郭宙，楊學(xué)智，司銀楚，等.常用分類算法在腦梗死預(yù)測(cè)中的比較研究［J］.世界科學(xué)技術(shù)，2010，112(2):185-187.

［10］Zhu ZH，Sun BY，Ma Y，et al.Three Immunomarker support vector machines-based prognostic classifiers for stage ib non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27(7):1091-1099.

［11］付婷婷，劉毅慧，劉強(qiáng)，等.基于支持向量機(jī)的31P磁共振波譜肝細(xì)胞癌診斷［J］.生物信息學(xué)，2010，8(1):20-22.

［12］夏文娟，劉月秋，叢玲，等.抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(Anti-CCP)與類風(fēng)濕因子(RF)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷中的探討［J］.中外醫(yī)療，2010(4):9-10.

［13］Sun J，Zhang Y，Liu L，et al.Diagnostic accuracy of combined tests of anti cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis:a meta-analysis［J］.Clin Exp Rheumatol，2014，32(1):11-21.

［14］張秀蓮，江峰.抗CCP抗體和RF的聯(lián)合檢測(cè)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷中的應(yīng)用［J］.北方藥學(xué)，2013，10(11):76.

［15］張園，崔麗艷，張捷.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷指標(biāo)的研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2014，54(19):91-94.