喉癌患者凝血、纖溶指標及血小板參數與術后復發的關系研究

赫莉 韓海平 馮志星 張慧平 要兆旭 連蕾 楊雪

喉癌患者凝血、纖溶指標及血小板參數與術后復發的關系研究

赫莉 韓海平 馮志星 張慧平 要兆旭 連蕾 楊雪

目的 分析凝血、纖溶指標及血小板參數在喉癌患者中的表達水平，探討凝血、纖溶系統與喉癌復發的關系。方法 收集105例有完整病例資料及回訪結果的喉癌患者，同期住院的60例喉部良性疾病患者，比較入院后次日晨起檢測的凝血五項及血常規結果，分析凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-dimer)，以及血小板計數(PLT)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、血小板分布體積(MPV)等指標的差異，探討各項指標與喉癌術后復發的關系。結果 Fib、D-二聚體檢測值在喉癌患者中明顯高于對照組(P＜0.05)。Fib、D-二聚體、PLT在Ⅲ、Ⅳ期喉癌患者中明顯高于Ⅰ、Ⅱ期(P＜0.05)。APTT在轉移組中明顯縮短于未轉移組，Fib、D-二聚體、PLT在轉移組中明顯高于未轉移組(P＜0.05)。Fib、D-二聚體、PLT在喉癌復發組中明顯高于未復發組差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論 喉癌患者血液呈高凝狀態，且存在繼發纖溶亢進和血小板計數增多，這種改變與喉癌術后復發密切相關。

喉腫瘤;纖維蛋白原;D-二聚體;血小板計數;復發

喉癌是來源于喉黏膜上皮組織的惡性腫瘤，為頭頸部常見的惡性腫瘤，喉癌術后復發是引起患者死亡、治療失敗的主要原因。對于喉癌的復發的機制尚不清楚，本研究回顧2009年3月至2012年3月住院的105例喉癌患者及同期住院的60例喉部良性疾病患者病例資料，收集凝血五項及血常規結果，分析其中凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-dimer)，以及血小板計數(PLT)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、血小板分布體積(MPV)等相關指標的變化，旨在探討喉癌術后復發與凝血、纖溶系統及血小板相關參數的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集邯鄲市中心醫院2009年3月至2012年3月耳鼻喉科住院確診為喉癌的105例患者(喉癌組)，所有病例資料及術后電話回訪記錄完整。其中男100例，女5例;年齡46～78歲，平均年齡(59.4±2.8)歲。根據1997年國際抗癌協會(UICC)制定的分期標準，Ⅰ期30例，Ⅱ期35例，Ⅲ期21例，Ⅳ期19例。轉移34例，無轉移71例。喉癌組中，術后3年內隨訪復發25例，未復發80例。對照組隨機選取60例耳鼻喉科住院的喉部良性病變患者，男55例，女5例;年齡40～80歲，平均年齡(55.0±2.2)歲。2組患者性別、年齡一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

1.2.1 喉癌組:年齡40～80歲，術前或術后病理證實為喉鱗狀細胞癌，初次發現喉癌，入院前未經任何手術、放化療及抗腫瘤藥物等的相關治療，排除感染、肝腎疾病、血液系統疾病等影響血液凝血及血小板指標的急慢性疾病，未口服影響凝血、血小板指標的藥物。所有病例均經手術治療，術后定期電話回訪3年。喉癌術后復發組病例均經臨床及病理結果證實。

1.2.2 對照組:年齡40～80歲，術前或術后診斷為喉部良性病變，病理排除為喉部惡性腫瘤的患者，不合并有感染、肝腎疾病、血液系統疾病等影響血液凝血及血小板指標的急慢性疾病，未口服影響凝血、血小板指標的藥物。

1.3 方法 收集入院次日晨起檢測的凝血五項、血常規結果。統計指標:凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D-dimer、血小板計數(PLT)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、血小板分布體積(MPV)。

1.4 統計學分析 應用SPSS 20.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用非配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者各項指標比較 喉癌組與對照組比較，Fib、D-dimer增高，差異有統計學意義(P＜0.05)。2組 PT、APTT、PLT、PCT、PDW 和 MPV 比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者各項指標比較±s

表1 2組患者各項指標比較±s

組別 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)5±92 0.14±0.11 10.5±2.6 9.4±2.1對照組(n=60) 0.15±0.07 2.21±0.43 9.93±1.78 27.64±3.23 199±90 0.23±0.21 11.1±1.7 9.6±2.4 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05喉癌組(n=105) 0.43±0.12 3.41±1.04 9.12±2.13 25.43±3.27 24

2.2 喉癌不同臨床分期患者各項指標比較 喉癌組中，臨床分期Ⅲ、Ⅳ期組與Ⅰ、Ⅱ期組比較，D-dimer、Fib、PLT增高，差異有統計學意義(P ＜0.05)。其他指標差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 喉癌不同臨床分期患者各項指標比較±s

表2 喉癌不同臨床分期患者各項指標比較±s

分期 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)Ⅰ、Ⅱ期(n=65) 0.23±0.12 2.34±0.24 9.23±2.24 23.27±1.98 213±80 0.21±0.02 13.2±3.2 10.7±1.9Ⅲ、Ⅳ期(n=40) 0.71±0.09 4.32±1.42 10.12±2.03 21.53±2.53 356±102 0.22±0.04 12.5±3.3 10.1±2.7 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 喉癌患者轉移組與未轉移組各項指標比較 喉癌患者中，轉移組與未轉移組比較，D-dimer、Fib、PLT增高，APTT縮短，差異有統計學意義(P＜0.05)。其他指標差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 喉癌患者轉移組與未轉移組各項指標比較±s

表3 喉癌患者轉移組與未轉移組各項指標比較±s

組別 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)未轉移組(n=71) 0.21±0.28 2.34±0.21 9.84±1.65 27.43±3.56 202±89 0.24±0.08 11.2±3.5 10.7±1.3轉移組(n=34) 0.49±0.25 5.36±1.12 9.35±1.35 22.43±2.99 375±90 0.21±0.10 12.2±4.5 9.9±0.9 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 喉癌患者術后復發組與未復發組各項指標比較

喉癌組中，復發組與未復發組比較，Fib、D-dimer、PLT增高，差異有統計學意義(P＜0.05)。其他指標差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 喉癌患者術后復發組與未復發組各項指標比較±s

表4 喉癌患者術后復發組與未復發組各項指標比較±s

組別 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)未復發組(n=80) 0.25±0.25 2.35±0.84 9.75±1.36 24.36±2.77 230±83.3 0.23±0.33 13.7±4.3 10.4±0.6復發組(n=25) 0.49±0.19 5.12±1.04 8.67±1.22 23.54±3.30 387±76.4 0.23±0.23 11.3±5.2 8.7±0.7 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

近年來，惡性腫瘤發病率逐年上漲，其發生、轉移及復發機制尚不清楚。惡性腫瘤患者呈高凝狀態這一現象逐漸受到關注。這種高凝狀態產生的可能機制:(1)腫瘤細胞產生組織因子、癌促凝物質等促凝活性蛋白，激活絲氨酸蛋白酶(因子Ⅹa、因子Ⅸ、因子Ⅺ、凝血酶)，從而激活凝血系統［1］;(2)腫瘤細胞產生腫瘤纖溶酶原激活物抑制劑-1，抑制纖溶酶原向纖溶酶轉化，使得纖溶系統失衡導致高凝狀態［2］;(3)腫瘤細胞產生二磷酸腺苷、細胞自溶酶、白介素-6等物質激活血小板，促進內皮粘附、聚體和釋放［3］;(4)抗凝血酶Ⅲ與激活的絲氨酸蛋白酶結合，導致含量降低，從而使得抗凝系統活性下降，這種繼發改變進一步加重血液高凝狀態［4］。

血液中Fib及D-dimer含量是反映機體存在高凝狀態和纖溶亢進的特異性指標。其中Fib為凝血因子I，是肝臟合成的一種蛋白，其水平高低與凝血酶活性相關，是參與止血及血栓形成的重要成分，Fib升高可導致血液黏稠度增大，促使血栓形成，引起血栓性疾病發生，所以Fib升高被認為是血栓前狀態的一種表現。同時，Fib是腫瘤血管形成的支架，有助于癌栓形成以及癌細胞的遠處轉移［5］。Fib在肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中均有升高，且Fib與惡性腫瘤復發密切相關。本研究中亦發現Fib含量在喉癌組中高于對照組，在Ⅲ期、Ⅳ期喉癌中高于Ⅰ期、Ⅱ期，在轉移組中高于未轉移組，在喉癌復發組高于未復發組，說明喉癌患者處于高凝的血栓前狀態，隨著病情發展及轉移發生，這種高凝狀態逐漸加重，且血液高凝的患者術后更易腫瘤復發。

D-dimer是Fib降解產物，是纖溶酶作用于交聯纖維蛋白的特異性分子標志物，當凝血酶生成增多，繼發纖溶亢進時，D-dimer含量增高，所以D-dimer可作為血液高凝狀態及繼發纖溶亢進的分子標志物，D-dimer增高反映機體處于血栓前狀態或機體存在血栓形成［6］。由于D-dimer是直接反映凝血酶結合纖溶酶生成的理想指標，所以可作為凝血功能紊亂的早期靈敏指標。在腫瘤環境中，腫瘤細胞釋放各種促凝物質，直接或間接激活凝血級聯反應，導致凝血酶產生，纖維蛋白形成，高凝狀態及血栓形成后又進一步繼發纖溶系統亢進，從而導致D-dimer升高。本研究中，同樣發現D-dimer含量在喉癌患者中明顯高于對照組，在Ⅲ期、Ⅳ期患者中明顯高于Ⅰ期、Ⅱ期，在轉移組中明顯高于未轉移組，在喉癌復發組高于未復發組。這種繼發纖溶亢進從另一側面說明喉癌患者血液處于高凝狀態，且隨病情逐漸加重，高凝狀態程度逐漸加重，繼發纖溶亢進程度逐漸增加，喉癌術后復發的幾率也隨之上升。

有研究報道，30% ～60% 惡性腫瘤合并PLT增多，甚至伴隨血栓性疾病，尤其在腫瘤晚期相當普遍［7］。惡性腫瘤導致血小板增多可能是由于腫瘤細胞產生白細胞介素-6增多，白細胞介素-6誘導促血小板生成素、巨核細胞生長因子的產生，刺激多能干細胞，促使巨核細胞集落刺激因子生成，從而形成巨核細胞集落，造成血小板生成增多。血小板增多進一步參與腫瘤的發展、浸潤及轉移。血小板參與腫瘤侵潤及轉移的機制可能為［7，8］:(1)PLT 與腫瘤細胞結合形成 PLT 腫瘤細胞聚集體，在這種聚集體中，PLT像包膜一樣將腫瘤細胞掩蔽起來，使其能夠逃避機體免疫系統的攻擊;(2)PLT腫瘤細胞聚集體隨血液轉移，并在轉移部位形成癌栓，分泌各種因子刺激腫瘤細胞分化、增殖、浸潤生長;(3)PLT聚集導致內皮細胞收縮，有利于腫瘤向血管外移行;(4)PLT還參與腫瘤周圍組織的降解。PLT本身隨著臨床分期升高，可釋放更多的血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β、血管內皮生長因子，這些因子都是強有力的促有絲分裂劑，促進腫瘤在轉移灶部位的克隆和生長。因此，晚期癌癥患者PLT增多的伴發率明顯高于早期患者。血小板增多與腫瘤進展及預后有著密切的關系，在臨床實踐中值得重視。本研究中，喉癌復發組與未復發組比較，PLT顯著增高，喉癌組與對照組比較時，PLT差異無統計學意義(P＞0.05)，在不同臨床分期組和轉移未轉移組間比較時存在統計學差異，說明在對照組及喉癌組中臨床分期較早時，PLT無明顯變化，隨著喉癌侵潤發展及轉移，PLT才呈現逐漸增加態勢，且PLT增高預示著喉癌術后復發幾率升高，預后不良，這與其他惡性腫瘤的發展趨勢是相同的。

綜上所述，通過分析凝血、纖溶及血小板參數等指標在喉癌患者中的表達，我們發現喉癌患者存在血液高凝狀態、繼發纖溶亢進以及血小板計數增多，這種改變不僅與喉癌的侵潤、轉移相關，同時與喉癌復發關系密切，這些指標的檢測在臨床中簡單實用，可以作為檢測喉癌病情進展、評估預后的便捷方法。

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A

1002-7386(2015)21-3271-03

10．3969/j．issn．1002-7386．2015．21．024

056001 河北省邯鄲市中心醫院耳鼻咽喉科(赫莉、韓海平、馮志星、要兆旭、連蕾、楊雪);河北省人民醫院耳鼻咽喉科(張慧平)

2015-04-27)