基于腦電格子復雜性分析的麻醉深度監測研究*

劉 軍，鄒 倩，柯大觀，周雅琪，謝 斐

（1.浙江大學生物醫學工程與儀器科學學院生物醫學工程教育部重點實驗室，杭州310027；2.溫州醫科大學信息與工程學院，浙江溫州325035）

麻醉［1］是指借助于藥物等方法產生的全身或局部感覺的消失及記憶遺忘狀態。它可以確保手術的順利進行，麻醉深度過淺會使患者感到疼痛，產生術中知曉。麻醉過深則可能對包括呼吸系統在內的生命器官功能產生嚴重抑制，嚴重威脅患者的生命安全。因此，臨床對麻醉深度的監測尤為重要。已有研究對麻醉藥對大腦神經元的作用機制［2-3］、作用部位［3－4］以及腦電信號在麻醉藥作用下的變化［5］進行了詳細的總結和概括。腦電圖作為大腦神經元電活動的直接反應，越來越多地用于麻醉深度的監測［3，5］。

目前國內外有關腦電信號用于麻醉深度監護的研究中，EEG信號的分析方法主要包括時域、頻域、雙譜分析和非線性分析。時域分析主要是對腦電信號波形和幅度的檢測分析，大部分只停留在定性分析上，且系統復雜、計算量大、效果也大多并不理想［5-6］。頻域分析主要包括中心頻率MF（Media Frequenecy）、邊緣頻率SEF（SpectralEdge Frequency）、腦電功率譜等。MF和SEF雖然隨著能隨麻醉深度的加深作相應的變化，但個體差異和藥物差異性較大［7-8］，且頻域分析基礎——傅里葉變換是基于信號平穩性假設的，這與腦電信號的特性不符，因此其可靠性已越來越受到學者的質疑。涉及時域、頻域及雙譜域的復合指數一一雙譜指數BIS（Bis Pectral Index）是目前麻醉深度監測中最被認可的一個腦電參數［5，9］，它除了表達EEG信號時域和頻域信息外，更增加了相位信息，具有非線性特點。對老年患者進行非心臟大手術的研究［10］報道顯示，使用BIS監測儀調控麻醉深度患者術后認知功能障礙的發生率降低8.5%（P=0.01）。EEG信號的非線性分析方法主要包括lempel-ziv性分析、熵分析等。已有學者將近似熵用于麻醉深度研究［11-12］。但近似熵存在結果不一致的缺點，RichmanJ S等在近似熵基礎上提出了樣本熵［13］。目前和衛星等［14］已將樣本熵應用于睡眠分期，應用于麻醉深度監測［15］的研究報道很少，可能與其算法較復雜有關。復雜性算法計算簡單，且計算所需數據較短，非常適合用于腦電分析，目前LZ復雜性已被用于麻醉意識深度監測［16］和腦機接口［17］，但其在腦電分析方面存在其本身的缺點，它是通過衡量系統的隨機性來反映復雜性，而正常情況下的人腦是處于全完隨機和完全有序之間即所謂“混沌邊緣”的狀態。LC正是為了彌補了這一缺點而提出的，它對“混沌邊緣”非常敏感，已在腦機接口［18］方面取得了較好的結果。本文將對這一方法應用于麻醉時期的腦電信號復雜度分析效果進行探討。

1 格子復雜性

1.1 格子復雜性算法

復雜性概念最初由柯爾莫戈洛夫（Kolmogorov）提出，一個序列的復雜性是指可以打印出這個序列然后停止運行的最短計算機序列長度，也叫Kolmogorov復雜性，但它本身是不可計算的。為此Lempel和ziv在此基礎上提出了LZ復雜性［16］，他們用復制和添加兩種簡單的操作實現了復雜性的計算，在實際中得到了一定的應用。但它的缺點是通過檢測序列接近隨機程度來衡量復雜度，而復雜性并不同于隨機性，許多學者認為最復雜的情況是處于完全隨機和完全有序之間的一種所謂的“混沌邊緣”狀態［18］。為了彌補LZ的不足，有關學者在結合迭代系統符號動力學和LZ復雜性的基礎上提出了LC［19］。

設序列P=s1s2s3..sn，其中n表示子序列P的長度；表示格子復雜度即格子數；S序列，Q序列都是P序列的子序列，SQ是S序列和Q序列的合并序列，SQπ序列是SQ合并序列去掉最后一個符號后剩余部分，假設P序列中前r個符號組成的子序列S=s1s2…sr已經進行格子化操作，則序列P格子復雜度算法流程如圖1。

圖1 格子復雜性算法流程圖

LC與LZ在計算時的區別在于，它將迭代序列（出現回復點的周期序列和全部由非回復點構成的混沌序列）視為簡單序列。除了復制添加外，它在每個格子起始位置時都會首先找到一個迭代序列［19］，然后再進行添加和檢查能否由前串復制的操作。如果去掉前面的尋找迭代序列的步驟，直接令Q=sr+1，執行判斷Q是否是SQπ子序列之后的步驟就是lempel-ziv復雜性。

設有二進制符號序列s=10110001101110，以符號”.”表示LZ復雜性計算中的添加操作，以“*”表示格子復雜性生成過程。lc（n）代表格子復雜度，LZ（n）代表lempel-ziv復雜度。LZ復雜性和LC復雜性計算結果如下：

LZ復雜性：

LC復雜性：

復雜度 LZ（n）=6，lc（n）=4。

1.2 時間序列的符號化方法

不論是LZ還是LC都是基于符號序列的，所以通常都需要先對時間序列進行粗粒化，將原始信號轉化為符號序列再計算其復雜性。粗粒化方法也被稱為對時間序列的分劃。如果時間序列產生的動力學特性已知，那么按照按拓撲性質確定閾值是最佳的分劃方法，也叫生成分劃［20］，但在實際應用中是無法實現的，因為序列動力學特性預先是不可知的。

粗粒化［18］是實際計算中常用的符號化方法，取一段時間序列的均值作為閾值，大于該閾值的被賦予符號“1”，小于該閾值的被賦予符號“0”。該方法簡單，但存在“過度粗粒化”問題，細粒化方法［19］的提出可緩解這種問題，它可以從不同尺度提取序列中包含的信息，LC和符號序列的細粒化方法結合后可以很容易的檢測出“混沌邊緣”。

對于符號序列s=s1s2..sn，字母表大小為α，若細粒化指數為 r（r＜n），則細粒化方法為：首先以長度r的子序列為新符號，采用移位搜索方式，得到長度為n-r+1的新序列sr，然后將所有可能的符號用字母表表示，字母表大小為αr。

假設一粗粒化后的符號序列s(n)=(1,0,1,1,0,1,1,1,0,1,0,0,0,1)，字母表為{0，1}，長度α=2，細粒化指數r分別取2和3時，細粒化過程如下：

r=2時所有可能的新符號為{00，01，10，11}，字母表大小為αr=4，對應字母表為{0，1，2，3}。r=3所所有可能符號為{000，001，010，011，100，101，110，111}，字母表大小為αr=8，對應字母表為{0，1，2，3，4，5，6，7}。

除此之外還有一種特殊的分劃方法排列分劃［18］，它可以直接對時間序列以不同的維度（即細粒化指數）進行劃分，等價于粗粒化后再進行細粒化的過程。本文也將這種方法用于麻醉過程中腦電信號符號化分析并與粗粒化后再細粒化結果進行比較。

對 于 時 間 序 列 t=［t1，t2，..tn］，若 細 粒 化 指數為 r（r＜n），排列分劃結果用 S表示，則排列分劃過程為：首先以長度r作為子序列的長度采用移位搜索方式搜索新符號，然后比較每個子序列中r個元素的大小，并按大小分別賦予字母表{r-1..1，0}中相應的符號，若相等則賦予同一符號。

例如對于時間序列 t=（5，2，4，1，4，4，3，2，1），細粒化指數取2，3時排列分劃結果分別如下：

2 實驗設計

2.1 患者選取及麻醉方法

本實驗所用的數據來自仙居縣人民醫院臨床采集的腦電數據30例，受試者年齡24歲～68歲，身高150 cm～178 cm，體重48 kg～83 kg，性別不限（最終男性13名，女性17名），ASA體格狀況分級為Ⅰ級～Ⅱ級，排除面顱手術且均無精神病史。所有受試者或其家屬均已簽署麻醉同意書后，整個實驗均是在獲得醫院倫理委員會同意后，在麻醉醫師的監督下進行。

患者在手術前8小時開始禁止飲食，并且不使用任何麻醉類藥物。誘導期使用的鎮靜類藥物有咪唑安定（0.1 mg/kg），丙泊酚（1.5 mg/kg～2 mg/kg），肌松類藥物維庫溴銨（0.1 mg/kg），鎮痛類藥物芬太尼（5 μg/kg）。麻醉維持期使用維庫溴銨（每小時追加2 mg），芬太尼（0.1 mg），丙泊酚（濃度10 mg/mL，以30 mL/h～50 mL/h恒速泵入），瑞芬太尼（濃度20 mg/50 mL，以10～25 mL/h恒速泵入）。在手術過程中，麻醉醫師會根據不同受試者的機體差異，適度增加或減少麻醉用藥。在手術將結束時逐步減少麻醉藥物使用量。麻醉過程中藥物均以靜脈推注形式注入患者體內。

2.2 腦電信號采集與信號預處理

采用美國柯惠醫療推出的BIS VISTATM型雙通道監測儀采集麻醉過程中患者的BIS指數及原始腦電數據。由于在采集過程中存在工頻、眼電、電刀等各類噪聲干擾，因此原始腦電數據不能直接用于腦電格子復雜度計算，需要去除這些噪聲。首先用截止頻率為1～47 Hz的數字濾波器對原始腦電信號濾波，去除工頻干擾及部分眼電和電刀干擾，然后人為去除濾波無法去除的眼電偽跡和電刀干擾。

2.3 BIS指數評價法

BIS是唯一被美國食物藥品管理局認可的麻醉藥對大腦作用的監測儀，它結合腦電雙譜指數、爆發抑制比、β比率等參數將麻醉過程中的腦電信號歸一化為0～100（其中0表示無腦電信號，100表示清醒）的無量綱值，用于表示麻醉深度，是目前商業化麻醉深度監測儀中敏感度和特異度量較好的監測儀之一［9，21］。許多研究［22，23］均是與 BIS 指數作對比以說明研究方法的準確性與合理性，這里也用來評價LC算法的有效性。因為BIS曲線在誘導期和恢復期變化非常明顯，所以本文選擇患者誘導期和恢復期的LC和LZ復雜度來進行分析，并計算兩者與BIS指數的Pearson相關性作為對比。

3 格子復雜性用于腦電麻醉深度分析

3.1 參數選擇

文獻［17］給出了隨機性不同時細粒化指數和LC的關系。文中提到細粒化指數增大到一定程度后，細粒化后的序列將進入混沌區的邊緣，此時LC達到峰值，之后LC隨r的增加一直減小直到r為某個值（此時的r為臨界細粒化指數）時不再變化。而本文中已經說明正常情況下的人腦是處于完全隨機和完全有序之間即所謂“混沌邊緣”的狀態，我們的目的就是為了將LC這種對“混沌邊緣”敏感的特性應用于腦電，因此細粒化指數r的選取應該使細粒化后的符號序列接近混沌區的邊緣，即LC呈現峰值。本文通過計算30例患者細粒化指數r取不同值時的LC值，發現所有患者均在r=3時LC出現峰值，所以本實驗取r=3是較為合理的（后面給出了一例r取2、3、5時的對比結果）。

本文計算復雜度采用的滑動窗口大小為1 024個數據點，文獻［18］中腦機接口中滑動窗選取了1 045個點計算格子復雜性，被證明是最佳的窗口大小。本文以此作為參照經過試驗分析發現選取1 024個點為最佳大小（此時增加窗口對LC基本沒有影響），同時選擇1 024個點也是為了計算方便，因為1 024剛好對應8 s時間長度（采樣率為128）。滑動窗每次移動步長為128個數據點（對應1 s的時間精度）即每隔1 s做一次復雜度計算，這樣選取也便于和BIS進行比較。

3.2 誘導期和恢復期腦電信號格子復雜性分析

首先分別對滑動窗內的1 024個數據進行符號化處理，細粒化指數r取2、3、5作為對比，分別采用了排列分劃和均值分劃兩種不同的分劃方法。然后對符號化后的序列計算格子復雜度，同時計算了LZ復雜度以作為比較。需要指出的是本文所用數據是去除電刀及偽跡干擾的，因此截去了干擾部分相應的BIS值，保留了與LC、LZ曲線相對應的部分。

圖2是一例全麻手術病人的BIS和LC（r=3）時變化曲線。從圖中BIS曲線變化可以看出，0～500 s處于誘導期，BIS和LC值大幅減小；500 s～3 500 s處于維持期，BIS和LC值基本不變；3 500 s～4 000 s處于恢復期，BIS和LC值快速回升。因為維持期用藥基本不變，麻醉數值一般穩定在一定水平，波動不是很大，而誘導期和維持期伴隨著用藥量的突變，麻醉深度會有很大波動。因此對誘導期和恢復期麻醉深度變化的反應也最能反映一個指標的好壞。以下將選取誘導期和恢復期腦電信號來分析具體分析分劃方法、細粒化指數不同對LC和LZ的影響。

圖2 一例全麻患者麻醉過程中BIS值和LC變化

圖3與圖4中橫坐標為時間，縱坐標為LZ，LC復雜度指數和BIS值。圖3是誘導期排列分劃和均值分劃在不同細粒化指數r時LC與LZ的比較。從圖3可以看出細粒化指數較小時，LC和LZ基本沒有區別，隨著細粒化指數的增加兩者之間的差別逐漸明顯，LC在r=3時達到最大值，之后隨著r增加兩者向相反的方向變化。

實驗中作為比較，計算了不同細粒化指數下的LZ和LC。從圖中可以看出無論LC或LZ，排列分劃的效果均不如均值分劃。從BIS曲線顯著下降可以看出在第100 s前后開始由清醒期進入麻醉期，而排列分劃的LC和LZ均沒有明顯的下降趨勢。均值分劃則效果較好，在100 s前后時，兩者的數值都有明顯下降趨勢，均可作為區分麻醉與清醒的指標。對比不同細粒化指數的LC和LZ曲線，可以看出r取3均值分劃LC和LZ效果都較好。

圖3 誘導期排列分劃和均值分劃在不同細粒化指數時的LC、LZ比較

圖4是恢復期不同細粒化指數時排列分劃和均值分劃的LC和LZ曲線。從圖4也可以看出細粒化指數較小時，LC和LZ基本沒有區別，隨著細粒化指數的增加兩者都增加，但LZ增加較快導致兩者之間的差別逐漸明顯，LC在r=3時達到最大值，之后隨著r增加兩者向相反的方向變化。

從BIS值變化曲線可以看出在t=420 s前后時由麻醉期進入清醒期，排列分劃和均值分劃的LZ和LC都在t=420 s前后有明顯變化，因而都可作為恢復期區分麻醉和清醒的指標。下面來具體分析，在細粒化指數r相同時，LC和LZ在排列分劃時的曲線波動性小于均值分劃，所以相同細粒化指數r時，排列分劃效果相對較好。就排列分劃本身來說，r=3時兩種復雜度效果都較好。

3.3 實驗結果與分析

誘導期，無論LC或LZ均值分劃均優于排列分劃，這是由于誘導期干擾較大（此時患者處于由清醒到麻醉狀態的轉換，患者及麻醉師插管造成的人為干擾較多），雖然信號經過濾波但仍保留較多的干擾成分，而均值分劃保留的這一干擾成分較少，排列分劃由于保留干擾信息較多所以效果不理想。就均值分劃來說r=3時LC曲線波動性較小，效果相對較好。

圖4 恢復期排列分劃和均值分劃在不同細粒化指數時的LC、LZ比較

對于恢復期，無論LC或LZ均是排列分劃效果較好。如前所述這是由于恢復期干擾較小（患者從麻醉到清醒，患者及麻醉師造成的人為干擾較少），而排列分劃則保留了信號更多的特征，因而取得了相對較好的效果，兩者差別不是很明顯，r=3時排列分劃LC曲線的波動性比LZ小，略優于LZ。

為了具體評價LC和LZ指數評價麻醉深度的有效性，本文提取了30例患者誘導期和恢復期腦電信號各自組合成一段，并分別計算了每段信號在細粒化指數r=3時的LC和LZ復雜度與BIS指數的Pear?son相關性（如表1所示），從表中可以看出誘導期均值分劃效果較好，雖然誘導期均值分劃相關性只能達到0.741 7，如前所述這是由于誘導期干擾較多引起的，雖然已經人為去除，但仍有所保留。恢復期兩種分劃效果都比較好，其中排列分劃相對較好，這是由于此時干擾較少，排列分劃保留了較多的有用信息。就整個麻醉期來看均值分劃LC效果最佳，與BIS相關性達到0.841 6，說明LC可用于臨床麻醉深度評價。

表1 LC和LZ指數與BIS指數的相關性

3.4 結語與討論

符號化是計算時間序列復雜度的第一步，本文將不同符號化方法（即分劃方法）、細粒化方法（在符號化的基礎上進行細分）和不同的復雜性度量方法（LC和LZ）用于麻醉患者的腦電信號分析。通過對30例患者的腦電信號復雜度統計分析，發現誘導期無論LC或LZ均值分劃均優于排列分劃，恢復期LC和LZ在兩種分劃下都取得了較好的效果，其中排列分劃相對較好。對于整個麻醉期，均值分劃LC與BIS指數Pearson相關性較好，達到0.841 6，可作為臨床麻醉深度評價的新方法。當然表1也為我們提供了一個思路，對于誘導期，計算均值分劃LC作為麻醉深度指數，而對于恢復期，則計算排列分劃LC復雜度作為麻醉深度指數，預期能得到較好的效果。當然這還需要后續實驗驗證。本文對細粒化指數的選取也做了討論，實驗結果也證明選取該理論值是較為合理的。

此外本文沒有過多的考慮信號的前處理，可以用如希爾伯特—黃變換，小波變換等一些手段在頻域、時頻域提取信號的特征，或者在細粒化的基礎上引入模糊化符號復雜度［24］，再進行分析或許會收到更好的效果。

［1］張曉青，戴茹平，成芳麗.麻醉深度監測技術研究進展［J］.大家健康，2014，8（8）：313-314.

［2］Franks N P.General Anaesthesia：From Molecular Targets to Neu?ronal Pathways of Sleep and Arousal［J］.Nat Rev Neurosci，2008，9（5）：370-386.

［3］Jameson L C，Sloan T B.Using EEG to Monitor Anesthesia Drug Effects During Surgery［J］.J Clin Monit Comput，2006，20（6）：445-472.

［4］Grocott H P，Davie S，Fedorow C.Monitoring of Brain Function in Anesthesia and Intensive Care［J］.Curr Opin Anaesthesiol，2010，23（6）：759-764.

［5］Rampil I J.A Primer for EEG Signal Processing in Anesthesia［J］.Anesthesiology，1998，89（4）：980-1002.

［6］Burch N R.Period Analysis of EEG on a Grneral-Purpose Digtal Computer［J］.Ann N Y Acad Sci 1964，155：827-43.

［7］Drummond J C，Brann C A，Perkins D E.A Comparison of Median Frequency，Spectral Edge Frequency，a Frequency Band Power Ratio，Total Power，and Dominance Shift in the Determination of Depth of Anaesthesia［J］.Acta Anaesthesiogica Scandinavica，1991，47：449-45.

［8］Schwender D，Daunderer M，Mulzer S，et al.Spectral Edge Fre?quency of the Electroencephalogram to Monitor“Depth”of Anaes?thesia with Isoflurane or Propofo［J］.British Journal of Anaesthe?sia，1996，77：179-184.

［9］Anonymous.Aspect Medical Battles Standard Practice Loyalty to Sell Monitoring Device［J］.Health Industry Today，1996，59（12）：7.

［10］Chan M T，Cheng B C，Lee T M，et al.BIS Guided Anesthesia De?creases Postoperative Delirium and Cognitive Decline［J］.J Neu?rosurg Anesthesiol，2013，25（1）：33-42.

［11］Kreuzer M，Hentschke H，Antkowiak B，et al.Cross-Approximate Entropy of Cortical Local Field Potentials Quantifies Effects of An?esthesia—a Pilot Study in Rats［J］.BMC Neurosci，2010，11：122.

［12］Anier A，Lipping T，Ferenets R，et al.Relationship Between Ap?proximate Entropy and Visual Inspection of Irregularity in the EEG Signal，a Comparison with Spectral Entropy［J］.Br J An?aesth，2012，109（6）：928-934.

［13］Richman J S，Moorman J R.Physiological Time-Series Analysis Using Approximate Entropy and Sample Entropy［J］.Am J Physi?ol Heart Circ Physiol，2000，278（6）：H2039-H2049.

［14］和衛星，陳曉平，邵珺婷.基于樣本熵的睡眠腦電分期［J］.江蘇大學學報（自然科學版），2009，30（5）：501-504.

［15］劉軍，周雅琪，陳紹賓，等.基于樣本熵與決策樹的麻醉意識深度監測研究［J］.生物醫學工程雜志，2015，32（2）：434-439.

［16］徐進，鄭崇勛，和衛星.基于腦電復雜度分析的麻醉深度檢測研究［J］.中國康復醫學雜志，2004，19（1）：45-48.

［17］羅志增，曹銘.基于多尺度Lempel-Ziv復雜度的運動想象腦電信號特征分析［J］.傳感技術學報，2011，24（7）：1033-1037.

［18］柯大觀，童勤業.排列復雜性度量用于腦機接口信號分析［J］.傳感技術學報，2007，20（3）：596-600.

［19］柯大觀，張宏，童勤業.格子復雜性和符號序列的細粒化［J］.物理學報，2005，54（2）：534-541.

［20］Wackerbauer R，Witt A，Atmanspacher H，et al.A Comparative Classification of Complexity Measures Original Research Article［J］.Chaos，Solitions&Fractals，1994，4（1）：4-133.

［21］Biotech Week.Aspect Medical Systems，Inc；FDA Clearance Re?ceived for New BIS Sensor Plus.Atlanta：Mar 8，2000：14-15.

［22］Ortolani O，Conti A，Di Filippo A，et al.EEG Signal Processing in Anaesthesia.Use of a Neural Network Technique for Monitoring Depth of Anaesthesia［J］.Br J Anaesth，2002，88（5）：644-648.

［23］Zikov T，Bibian S，Dumont G A，et al.Quantifying Cortical Activi?ty During General Anesthesia Using Wavelet Analysis［J］.IEEE Trans Biomed Eng，2006，53（4）：617-632.

［24］周光省，羅志增，高云園.基于模糊化符號復雜度的腦電運動想象識別算法［J］傳感技術學報，2013，26（5）：595-599.