18F標記正電子分子探針在腫瘤受體顯像的應用

賈麗娜，張 嵐

(1.中國科學院 上海應用物理研究所 放射化學與工程技術部，上海 201800；2.中國科學院 釷基熔鹽堆核能系統卓越創新中心，上海 201800；3.中國科學院 核輻射與核能技術重點實驗室，上海 201800)

18F標記正電子分子探針在腫瘤受體顯像的應用

賈麗娜1,2,3，張 嵐1,2,3

(1.中國科學院 上海應用物理研究所 放射化學與工程技術部，上海 201800；2.中國科學院 釷基熔鹽堆核能系統卓越創新中心，上海 201800；3.中國科學院 核輻射與核能技術重點實驗室，上海 201800)

腫瘤受體顯像具有高親和性、高特異性、高選擇性及良好的藥代動力學特性，在腫瘤的診斷和分期中具有重要作用。本文根據不同的腫瘤受體，對生長抑素(SST)受體、血管活性腸肽(VIP)受體、腫瘤生長因子受體、類固醇激素(SH)受體類腫瘤受體顯像劑的18F標記的正電子分子探針進行了綜述。

腫瘤受體；正電子分子探針；18F標記；分子影像

大多數的腫瘤細胞能夠過量表達某些特定的受體，從而可以應用放射性核素標記的配體對腫瘤進行受體顯像，其通過放射性配體與腫瘤受體靶組織產生高親和性，高特異性的結合，來揭示體內受體的空間分布、密度和親和力狀況[1]，不僅在腫瘤的診斷和分期中具有良好的應用前景，還有助于治療方案確定和預后評價。18F具有優良的核性質與化學性質，其半衰期(109.6 min)相對較長，適于多步合成；正電子能量相對較低(0.64 MeV)，顯像的分辨率高；18F通過加速器生產，無載體，可獲得高比活度的正電子發射斷層顯像(PET)探針，因此18F-PET探針在腫瘤受體顯像中的最具應用潛力。腫瘤受體顯像在生長抑素(somatostatin，SST)受體、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)受體、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受體、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)受體、類固醇激素受體、蛙皮素/胃泌素釋放肽等的PET顯像方面取得了許多研究成果。本文根據上述腫瘤受體的不同，綜述了18F標記的PET探針的研究進展。

1 SSTR 18F標記探針

SST是一種含有十四個或十八個氨基酸的環狀多肽，廣泛存在于中樞神經系統和消化系統，其受體SSTR是一種表達于細胞膜上的G-蛋白偶聯受體，通過與配體結合產生跨膜信號[2]。SSTR除在正常組織細胞分布外，在神經內分泌瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌、小細胞肺癌等中均過量表達[3]，因此，可以應用放射性核素標記的SST及其類似物

進行腫瘤受體靶向顯像。目前可用于放射性標記的SST類似物有奧曲肽(octreotide，SMS201-995)、伐普肽(vapreotide，RC-160)、蘭樂肽(lanreotide，BIM23014)等，研究最多也最成熟的是奧曲肽，其中111In-DTPA-octreotide(OctreoscanTM)[4]于1994年通過了FDA批準，是一種在臨床上用于對的SSTR陽性表達的神經內分泌瘤顯像探針。由于18F標記方法的限制，奧曲肽的18F標記探針(圖1)的報道較少。

研究發現，糖基化的奧曲肽Gluc-Lys(18F-FP)TOC(18F(N(α)-(1-deoxy-D-fructosyl)-N(ε)-(2-[18F]fluoropropionyl)-Lys(0)-Tyr(3)-octreotide)親脂性降低，藥代動力學性質明顯改善，在對腹部和肺部腫瘤的PET顯像中，腫瘤攝取均較高，并且應用Gluc-Lys(18F-FP)TOC可以診斷出一些111In-DTPA-octreotide無法檢測到的病變[5]，但是該PET探針需要完善制備方法，解決制備繁瑣耗時、放化產率低的問題。Cel-S-Dpr([18F]FBOA)TOCA是Schottelius等[6]通過兩步法選擇性的成肟偶聯反應制備的第一個適于臨床常規應用的生長抑素PET顯像探針，該探針具有良好的藥代動力學特性，比Gluc-Lys([18F]FP)TOCA有更高的腫瘤與正常組織吸收比，合成時間(50 min)極大縮短，放化產率(65%～85%)顯著提高。利用[18F]AlF-NOTA偶聯法對奧曲肽進行標記避免了苛刻的無水反應條件，反應過程簡單，標記時間更短[7-8]。最近，Iddon研究小組采用點擊化學的方法合成了五種18F標記的奧曲肽，其中18F-FET-G-TOCA和18F-FET-βAG-TOCA標記率最高，在20 ℃反應5 min就能夠完全轉化[9]。PET顯像可見18F-FET-G-TOCA和18F-FET-βAG-TOCA在腫瘤的攝取均高于18F-AIF-NOTA-TOCA，能高結合特異性的快速在靶點濃集，并具有較快的藥代動力學，從而能得到高對比度的PET圖像，具有應用于臨床的巨大潛能[10]。

圖1 生長抑素受體(SSTR)18F標記PET探針Fig.1 18F labeling PET probes of somatostatin receptor (SSTR)

2 血管活性腸肽受體18F標記探針

血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)是一種由28個氨基酸組成的肽激素(H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-OH)，廣泛存在于外周和中樞神經系統[11]。VIP受體有VPAC1和VPAC2兩個亞型，除了在各種正常組織中表達外，還在各種惡性腫瘤中大量表達，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌等[12-13]。

VIP受體陽性表達的腫瘤，具有較高的顯像靈敏度和特異性。多種放射性核素標記的VIP類似物顯像探針在腫瘤的診斷中都有較好的應用價值[14]。程登峰等[[15-16]]報道了18F標記的VIP類PET顯像探針，設計了一種[R8，15，21，L17]-VIP類似物，通過兩種不同的合成子18F-SFB和18F-SFMB對VIP類似物進行了標記，兩種方法用時均較短，且標記產物具有較高的放化純度、放化產率和比活度。其中18F-FB-[R8，15，21，L17]-VIP顯示出更好的體內代謝穩定性，在對結腸癌的micro-PET顯像評價證實，該探針有較高的腫瘤特異性吸收，腫瘤與正常組織的吸收比在1 h時達3.03。與123I-VIP相比，肺部與腫瘤吸收比顯著降低，并且在120 min時肝臟吸收背景較低，有利于對結腸癌肝轉移病變顯像[17]。

3 腫瘤生長因子受體18F標記探針

生長因子是一類能夠通過與特異的高親和的細胞膜受體結合來調節細胞生長與組織分化等多種功能的細胞因子，屬于多肽類物質。主要包含EGF、VEGF、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF-1)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)等。由于生長因子受體在很多腫瘤中都表達或過量表達，因此，近年來針對腫瘤生長因子受體顯像進行了大量的研究報道，特別是EGFR和VEGFR。

3.1 腫瘤血管表皮生長因子受體18F標記探針

EGFR是一個具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，研究表明，許多腫瘤中都存在著EGFR的表達增高或異常表達，如非小細胞肺癌、乳腺癌、宮頸癌等[18]。EGFR與腫瘤細胞的增殖、新生血管生成、腫瘤侵襲、轉移及預后密切相關[19]，因此是非常有潛力的腫瘤PET顯像靶點。

喹唑啉類的EGFR酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)抑制劑18F-PET探針(圖2)研究報道的較多。Bonasera等[20]制備了五個EGFR-TK PET探針，對18F-1～18F-3進行了體外評價與荷人表皮樣畸胎瘤鼠的體內評價。盡管有較好的體外評價結果，但是較差的藥代動力學性質造成顯著的肝攝取和腸道再吸收，使得這些探針不適于體內的EGFR-TK顯像應用。通過在探針上偶聯聚乙二醇側鏈可以增加了探針的親水性[21-22]，但是生物學評價發現18F-4對EGFR的特異結合性和腫瘤攝取沒有因親水性的增加而顯著改善[21]，并且耗時的多步合成導致放化產率較低。Kobus等[23]通過點擊化學的方法制備了EGFR-TK PET探針18F-5，PET顯像評價發現18F-5在腫瘤有明顯濃集，但是非靶器官也有攝取。Pisaneschi等[24]為解決上述問題，制備了18F-6，代謝穩定性更高，PET顯像腫瘤攝取清晰可見。

靶向EGFR的多肽、蛋白類的18F-PET探針也有報道。Denholt等[25]研究發現，在荷人多形性膠質母細胞瘤模型中，多肽類PET探針18F-FBAFALGEANH能夠選擇性的與EGFRvⅢ結合，腫瘤與肌肉的吸收比和EGFRvⅢ表達水平具有顯著相關性，但是該探針在體內會快速降解，需要進一步的結構修飾提高體內穩定性。Li等[26]制備了18F標記的EGF-18F-FBEM-cEGF，當肝臟用優化量的EGF阻斷時，在頭頸部鱗狀細胞癌模型中，18F-FBEM-cEGF在腫瘤的攝取(5.99±1.61)% ID/g，注射后30 min，p<0.01)和腫瘤與正常組織吸收比會顯著提高。18F-FBEM-Cys-ZEGFR是1907[27]首個報道的18F標記的抗EGFR親合體PET探針，在EGFR陽性表達的腫瘤和監測EGFR表達水平顯像中極具潛力。盡管親和力較低，但是在惡性膠質母細胞瘤、結腸癌、口腔癌等多種動物模型中均有良好的顯像效果。

圖2 喹唑啉類的EGFR 18F-PET探針Fig.2 EGFR 18F-PET probes of quinazolines

3.2 腫瘤血管內皮生長因子受體18F標記探針

VEGF是目前理解最為透徹的生成因子合成肽，主要通過與其受體VEGFR-1(Flt-1)以及VEGFR-2(KDR/Flk-1)相互作用調控血管生成的過程[28]。VEGF在多種腫瘤中過量表達[29-30]，是目前研究比較活躍的腫瘤顯像和治療靶點。

3-(4’-[18F]氟-苯亞甲基)二氫吲哚-2-酮(18F-SU5416)是SU5416(Semaxinib?)的類似物[31]，對VEGFR具有微摩爾級的抑制活性，放化產率只有4%。18F-SU5416的體內代謝穩定性較差，注射20 min后只有12%的示蹤劑沒有降解。在人咽鱗癌動物模型PET顯像評價發現腫瘤或者其他VEGFR表達豐富的組織都沒有對18F-SU5416的特異性攝取。18F-PET探針18F-Sorafenib(1-[4-(6,7-Dimethoxy-quinolin-4-yloxy)-3-fluorophenyl]-3-(4-[18F]fluoro-phenyl)-urea)是索拉非尼(Sorafenib)的類似物，放化產率46%，在人血清中具有良好的穩定性[32]。18F-SU5416與18F-Sorafenib的結構如圖3所示。

圖3 18F-SU5416和18F-Sorafenib的分子結構Fig.3 Molecular structures of 18F-SU5416 and 18F-Sorafenib

Wang等[33]制備了18F標記的單鏈VEGF蛋白(sc-VEGF)18F-FBEM-scVEGF，放化產率(20.6±15.1)%(n= 5，未衰變校正)，比活度(58.8±12.4) GBq/μmol。該探針具有高的受體結合特異性，在乳腺癌、人惡性膠質母細胞瘤等VEGFR大量表達的動物模型中，腫瘤都有特異性的攝取。18F-FBEM-scVEGF在VEGFR表達的PET顯像具有重要潛力，對于腫瘤診斷和療效評價具有重要價值。

4 類固醇激素受體18F標記探針

類固醇激素受體(steroid hormone receptor, SHR)是一種細胞內受體，主要分為糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor)、鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor)、雄激素受體(androgen receptor，AR)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕酮受體(progesterone receptor，PR)等。類固醇激素受體是激素依賴性腫瘤潛在的生物學診斷和治療靶標，受體蛋白在多種癌細胞中的過量表達以及其與特定配體的特異結合性有利腫瘤診斷。目前，研究報道比較多的是ER、AR和PR的PET顯像探針(圖4)。

圖4 類固醇激素受體(SHR)18F標記PET探針Fig.4 18F-PET probes of steroid hormone receptor

4.1 雌激素受體18F標記探針

18F-FES(16α-[18F]fluoro-17β-estradiol)已經在臨床得到應用，主要經肝臟攝取并代謝，注射到體內30 min后即能夠獲得最佳的PET顯像結果[34]。18F-FES在臨床中廣泛應用于ER陽性表達的乳腺癌及其轉移灶診斷、分期和預后評估[35]。應用18F-FES-PET顯像檢測乳腺癌ER表達的敏感度為69%～100%，特異性為80%～100%(與體外評價比較)[36]。雌激素受體顯像與ER在體外分析結果關系實驗發現，18F-FES的攝取值與ER的濃度相關性良好，對于不能活檢的患者，18F-FES-PET顯像可以無損傷的評估ER表達水平，協助治療方案的制定[37]。18F-FES-PET顯像還能夠用于評價抗雌激素療法對乳腺癌患者的療效評估[38]。但是，從18F-FES的腫瘤吸收降低還不能可靠的區分治療相應患者和無治療響應患者，還需結合其他顯像探針的顯像結果。

此外，為了提高探針對ER的親和性以及穩定性，近年還有其他靶向ER的18F-PET探針研究報道，如18F-βFMOX(16β-[18F]fluoromoxestrol)[39]，但探針的性質都不夠理想，還需進一步完善。

4.2 孕酮受體18F標記探針

PR在某些乳腺癌和子宮內膜癌中過量表達，是非常有利的腫瘤顯像靶點。18F-FENP是首個被報道PR類18F-PET顯像探針[40]，但其對PR的親和性較低，且探針的攝取與腫瘤PR表達水平無相關性，另外18F-FENP代謝穩定性差、易脫氟[41]，從而限制了其在人體的PR顯像應用。最近，Lee等報道了一種新的PR18F-PET探針18F-FFNP[42]，在對乳腺癌患者臨床顯像發現[43]，腫瘤與正常組織比與PR表達水平顯著相關，而SUVmax與PR的表達水平無顯著相關性。18F-FFNP可用于評價乳腺癌患者的PR水平，同時也是一種確定在開始治療前或者在一線或二線內分泌療法后確定患者是否適合抗雌激素治療的重要手段。Fowler等[44]研究證實了18F-FFNP PET顯像在評價抗雌激素療法早期治療效果中具有十分重要的潛力。

4.3 雄激素受體18F標記探針

目前，有多種雄激素類似物的18F-PET探針被報道[69-71]。20-18F-FMib是首個被報道的AR18F-PET探針，20-18F-FMib的攝取可以被睪丸素和內源性的雄激素阻斷[45]。18F-FDHT是一個非常有潛力的監測前列腺癌中AR表達水平的PET探針。該探針通過三步反應制備，放化產率31%～48%，放化純度>99%，比活度43 GBq/μmol[46]。Larson研究小組[47]首次證明了18F-FDHT應用于前列腺癌患者顯像的可行性，18F-FDHT會在腫瘤部位迅速濃集，并最少保留50 min。Dehdashti等[48]研究證實前列腺癌經過AR拮抗劑治療后18F-FDHT的攝取顯著降低，通過18F-FDHT PET顯像可以檢測到前列腺癌的轉移和復發，并可應用于對治療效果的評估。

5 結語

腫瘤受體PET顯像不僅能夠提供配體在腫瘤特異性濃集的直觀證據，還能夠提供腫瘤受體與配體特異性結合的信息，既揭示了腫瘤受體的密度和空間分布，又揭示了腫瘤受體的親和力，具有廣泛的應用前景。目前，我國腫瘤受體18F標記正電子顯像的臨床研究和應用較少，還沒有建立比較完善的腫瘤受體顯像的定量分析方法，因此還需發展特異性好、穩定性高、具有理想藥代動力學特性的腫瘤受體18F標記PET顯像探針，建立精確的腫瘤受體顯像定量分析方法，加速腫瘤受體顯像18F標記PET探針在腫瘤早期診斷、分期、治療方案確定和預后評價中的應用。

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Application of18F-Labeling Positron Molecular Probes in Tumor Receptor Imaging

JIA Li-na1,2,3, ZHANG Lan1,2,3

(1.DepartmentofRadiochemistryandEngineering,ShanghaiInstituteofAppliedPhysics,ChinaAcademyofSciences,Shanghai201800,China; 2.CAScenterforexcellenceTMSRenergysystem,Shanghai201800,China; 3.KeyLaboratoryofNuclearRadiationandNuclearEnergyTechnology,ChinaAcademyofSciences,Shanghai201800,China)

Tumor receptor imaging characterized by high affinity, high specificity, high selectivity and favorable pharmacokinetic properties, plays a significant role in the diagnosis and staging of tumor. The research progress of18F labeling positron molecular probes for tumor receptor imaging were reviewed according to tumor receptors which included somatostatin (SST) receptor, vasoactive intestinal polypeptide (VIP) receptor, tumor growth factor receptors, and steroid hormone (SH) receptors.

tumor receptor; positron molecular probe;18F labeling; molecular imaging

10.7538/tws.2015.28.02.0121

2014-09-09;

2014-11-17

中國科學院先導科技專項(XDA02030000)

賈麗娜(1985—)，女，博士，主要從事放射性藥物研究

張 嵐，男，博士，研究員，博士生導師，E-mail: zhanglan@sinap.ac.cn

TL364.5；TL92+3

A

1000-7512(2015)02-0121-09