銀杏達莫對蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣血管內皮功能及臨床預后的影響

周兆剛 魏賢文

銀杏達莫對蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣血管內皮功能及臨床預后的影響

周兆剛 魏賢文

目的研究銀杏達莫對蛛網膜下腔出血(SAH)不同時期血漿降鈣素基因相關肽(CGRP)、內皮素-1(ET-1)水平及臨床預后, 以探討銀杏達莫對SAH后腦血管痙攣(CVS)的治療作用。方法192例SAH患者, 隨機分為常規治療組(93例)及銀杏達莫組(99例), 同時再選取20例健康體檢者為對照組。于1～3 d、4～7 d、14～21 d 3個時段判斷SAH合并CVS患者數, 采用放免法測定三組不同時段(1～3 d、4～7 d、14～21 d)血漿CGRP、ET-1水平。治療結束后, 統計比較兩組神經功能缺損評分、有效率及顯效率。結果SAH合并CVS患者銀杏達莫組為23.2%(23/99), 常規治療組為36.6%(34/93), 兩組比較差異具有統計學意義 (P＜0.05)；與對照組相比, 常規治療及銀杏達莫組1～3 d時段CGRP明顯下降, ET-1顯著升高,隨著治療時間的延長, CGRP逐漸升高, ET-1逐漸下降, 與對照組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)；與常規治療組比較, 銀杏達莫組1～3 d時段差異無統計學意義(P＞0.05), 4～7 d及14～21 d時兩組CGRP及ET-1比較差異具有統計學意義 (P＜0.05)。同時治療結束后, 銀杏達莫組神經功能缺損評分顯著低于常規治療組(P＜0.05), 兩組治療的有效率、顯效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)。結論CGRP、ET-1參與了SAH后CVS的病理生理過程, 血管內皮收縮/舒張功能的紊亂與CVS的關系密切, 同時銀杏達莫有助于調整SAH后CVS的血管內皮功能, 降低SAH后CVS的發生率, 改善患者的臨床預后。

銀杏達莫；蛛網膜下腔出血；腦血管痙攣；降鈣素基因相關肽；內皮素-1

SAH后CVS臨床上較為常見, 是造成SAH患者出現致殘及致死的重要原因之一, 國外報道發生率為30%～90%[1]。目前有研究提示血細胞分解產物、炎癥刺激等導致血管內皮細胞功能障礙可能是誘發SAH后CVS發生的原因[2]。本文通過研究SAH后CVS內皮功能的變化并觀察銀杏達莫對CVS的干預作用, 為銀杏達莫在臨床的應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本科2010年1月～2015年1月收治的自發性或外傷性SAH患者192例, 男113例, 女79例, 年齡23～71歲, 平均年齡54.6歲；動脈瘤破裂出血127例, 外傷性SAH患者65例。所有患者均經頭顱CT或腰穿腦脊液檢查確診；并排除惡性腫瘤、嚴重心肺腎功能障礙者, 同時本研究經醫院倫理委員會批準, 實施前簽定知情同意書。采用隨機數字表法分為銀杏達莫組(99例)和常規治療組(93例)。對照組為同期進行體格檢查的健康成年人20例, 其中男11例, 女9例, 年齡23～65歲, 平均年齡52.8歲。三組一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 銀杏達莫組和常規治療組患者均給予SAH常規治療和對癥、支持治療, 以及尼莫地平2 mg/h靜脈輸注, 10 d后逐漸改為60 mg/d口服。對有顱內動脈瘤的患者行動脈瘤夾閉術或血管內填塞術。銀杏達莫組在常規治療組基礎上在給予銀杏達莫注射液10 ml加入5%葡萄糖250 ml, q.d.,靜脈輸注, 共21 d。

1.3 觀察指標與療效評定標準 所有SAH患者入院后于1～3 d、4～7 d、14～21 d 3個時段判斷SAH合并CVS患者數, SAH合并CVS分別從臨床表現、經顱血管多普勒(TCD)及數字減影血管造影(DSA)檢查3個方面診斷。臨床表現為不能用其他原因解釋的新發局灶性神經功能缺損癥狀及意識狀態變化；TCD平均血流速度＞120 cm/s及Lindegaard率＞3；DSA顯示血管管腔狹窄率＞10%。所有患者在清晨分別取血4 ml, 注入含7.5%EDTA-二鈉30 μl和抑肽酶40 μl的試管中混勻, 4℃ 3500 rpm離心15 min, 分離血漿-80℃保存備檢。采用放免法測定CGRP、ET-1的含量, 試劑盒由北京解放軍總醫院科技開發中心放免所提供, 嚴格按產品說明書進行操作。同時根據神經功能缺損評分(NIHSS評分)的減少、日常生活能力(ADL)、用藥前及用藥后第21天TCD檢測血流速度來評定顯效、有效、無效。顯效：治療后臨床癥狀體征消失, 生活完全自理, TCD血流速度降低＞20%；有效：臨床癥狀體征緩解, 仍有輕度錐體系損害體征, 生活可自理, TCD血流速度降低＞10%；無效：臨床癥狀體征無改善或加重, TCD血流速度降低＜10%或不降。有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血管內皮功能變化 與對照組相比, 常規治療組及銀杏達莫組1～3 d時段CGRP明顯下降, ET-1顯著升高,差異有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)；隨著治療時間的延長, CGRP逐漸升高, ET-1逐漸下降, 與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)；與常規治療組比較, 銀杏達莫組1～3 d時段差異無統計學意義(P＞0.05), 可能與藥物作用較緩慢有一定關系；4～7 d及14～21 d時間段, 兩組CGRP及ET-1比較,差異有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)。發現隨著銀杏達莫使用時間的延長, CGRP逐漸升高, ET-1逐漸降低, 提示血管內皮功能逐漸向正常恢復。見表1。

表1 三組不同時段血漿CGRP、ET-1含量的比較(±s, pg/ml)

表1 三組不同時段血漿CGRP、ET-1含量的比較(±s, pg/ml)

注：與對照組比較,aP＜0.05,bP＜0.01；與常規治療組相比,cP＜0.05,dP＜0.01

組別 例數 項目 1～3 d 4～7 d 14～21 d對照組 20 CGRP 62.14±15.72 61.33±11.54 62.33±13.19 ET-1 51.83±6.44 50.46±3.72 51.47±4.92常規治療組 93 CGRP 35.47±8.42a 22.97±5.67b 49.98±6.62aET-1 135.28±11.81b 82.54±12.62a 72.34±10.59a銀杏達莫組 99 CGRP 35.52±10.94a 34.57±3.85bc 58.68±7.65acET-1 134.62±8.81a 70.64±7.41bd 52.48±5.96ac

2.2 兩組治療效果統計 銀杏達莫組SAH合并CVS患者為23.2%(23/99), 常規治療組為36.6%(34/93), 兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)；治療前, 銀杏達莫組神經功能缺損評分為(24.7±10.5)分, 常規治療組為(25.4±9.3)分, 兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療21 d后, 銀杏達莫組與常規治療組NIHSS評分均有所下降, 兩組比較[(11.3±6.8)分VS(17.2±9.7)分]差異有統計學意義(P＜0.05)。治療21 d后銀杏達莫組有效率為87.3%、顯效率為43.5%, 明顯高于常規治療組的65.2%、33.8%, 差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

腦血管痙攣是蛛網膜下腔出血最常見的并發癥, 也是患者致死致殘的主要原因。導致腦血管痙攣的機制可能包括腦脊液中多種血管活性物質引起血管收縮舒張功能障礙、免疫和炎癥反應、機械性因素和血管內皮受損等[3]。血管不僅是血液循環的通道, 而且還是重要的內分泌器官, 它可以分泌多種血管舒張、收縮因子而調節血管平滑肌細胞的舒張或收縮。其中降鈣素基因相關肽(CGRP)是重要的舒張因子, CGRP是目前已知最強的舒血管物質, 對各系統特別是心血管系統有著重要的調節作用。血管內皮細胞分泌的內皮素(ET)是重要的血管收縮因子。人的ET有ET-1, ET-2, ET-3三種基因表達, 其中以ET-1活性最強。ET-1具有強烈的收縮冠狀動脈, 腎小動脈, 刺激心鈉素(ANP)的釋放, 提高全身血壓, 抑制腎素釋放等作用。在正常生理狀態下, 血漿或組織中CGRP和ET相互作用, 保持平衡, 維持著血管張力的穩定[4]。銀杏達莫注射液是國產第四代銀杏葉提取物復合制劑,其主要成分為銀杏總黃酮及雙嘧達莫。研究發現[5], 銀杏達莫具有調節血流動力學, 擴張動脈血管, 降低血管壁通透性,改善水腫的功能；同時其可降低缺血黏度、抑制血小板和紅細胞的高聚集性、穩定細胞膜、維持正常的細胞結構和功能等功能。動物實驗表明[6], 其對蛛網膜下腔出血合并腦血管痙攣的治療具有良好效果, 但是作用機制不詳。

本研究結果顯示, 銀杏達莫組SAH合并CVS患者數為23.2%, 明顯低于常規治療組的36.6%(P＜0.05)。與對照組比較,兩組患者血漿血管舒張因子CGRP含量顯著下降, 血管收縮因子ET-1含量明顯升高, 4～7 d達高峰, 14～21 d時分別有所升高或下降。提示蛛網膜下腔出血時, 存在血管內皮收縮/舒張功能的紊亂, 導致遲發性血管痙攣血管收縮、管腔變窄,導致血管切應力的增加, 妨礙血管舒張, 進一步加重了腦血管的痙攣。與常規治療組比較, 銀杏達莫組4～7 d及14～21 d時CGRP及ET-1差異有統計學意義(P＜0.05), 發現隨著銀杏達莫使用時間的延長, CGRP逐漸升高, ET-1逐漸降低, 說明銀杏達莫有助于調整血管收縮/舒張功能, 有穩定血管內皮功能的作用, 降低蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的發生率；同時治療21 d結束后, 銀杏達莫組神經功能缺損評分顯著低于常規治療組, 且銀杏達莫組有效率為87.3%、顯效率43.5%。這些均提示銀杏達莫有助于通過穩定血管內皮功能而調節血管收縮/舒張功能, 改善蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者的臨床預后。

綜上所述, 蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的發生、發展機制復雜, 具體的病理生理過程還未完全闡明。本研究結果顯示, 內皮收縮/舒張功能的紊亂與腦血管痙攣的發生密切相關, 同時銀杏達莫有助于調節血管內皮收縮/舒張功能,穩定血管內皮細胞功能, 降低蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的發生率, 改善患者的臨床預后, 值得臨床推廣應用。

[1]Stoodley M, Macdonald RL, Weir B, et al. Subarachnoid hemorrhage as a cause of an adaptive response in cerebral arteries. J Neurosurg, 2000, 93(3):463-470.

[2]Woszczyk A, Deinskerger W, Boker DK. Nitric oxide metabolites in cisternal CSF crrelate with cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir, 2003, 145(2):257-264.

[3]Li J, Wang DH. Development of angiotensin II-induced hypertension:role of CGRP and its recepter. J Hypertens, 2005, 23(1): 113-118.

[4]Puddu P, Puddu GM, Zaca F, et al. Endothelial dysfunction in hypertention. Acta Cardiol, 2000, 55(4):221-232.

[5]丁卓玲, 王忠全.銀杏達莫臨床應用研究進展.醫藥導報, 2007, 26(8):917-918.

[6]張揚, 張曉娜, 韓志國, 等.銀杏達莫對大鼠蛛網膜下腔出血后癥狀性腦血管痙攣的影響.中國老年學雜志, 2012, 32(21): 4714-4716.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.19.109

2015-05-14]

665000 云南省普洱市人民醫院神經內科

周兆剛