抗Ma2 抗體陽性的淋巴瘤相關副腫瘤綜合征1 例報告

王 爽，王 蕾，孫 莉，馮加純，楊 宇

神經系統副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)是指一些惡性腫瘤非直接侵犯或非轉移引起的神經和(或)肌肉損害的一組臨床癥候群，其臨床表現復雜多樣。隨著免疫學技術的發展，研究人員在部分PNS 患者的體內發現了一些特異性抗神經元抗體，而不同的抗體可能與某些特定的腫瘤發生關系密切。其中一種抗細胞內抗原抗體——抗Ma2 抗體于1999 年被發現與睪丸癌聯系密切［1］。抗Ma2 相關性腦炎有著與邊緣性腦炎一些相對特異的臨床表現，目前國內僅報道1 例，現將我院新近診斷的1 例抗Ma2 抗體陽性的淋巴瘤病例進行總結，以期引起廣大醫務工作者的重視，減少漏診乃至誤診。

1 臨床資料

患者，男，74 歲。于2015 年7 月11 日入院，5 m 來逐漸出現全身乏力，1 m 前無明顯誘因出現腰部疼痛，幾日后雙側膝關節及雙小腿疼痛，行關節X 線后考慮為骨關節炎，未予特殊處置。20 d 前無明顯誘因出現全身疼痛，同時伴有雙手腳麻木。10 d 后雙下肢無力，上樓梯時摔倒兩次，整個病程中伴有反應遲鈍，偶有幻視，遂就診于當地醫院，頭部CT 示腔隙性腦梗死、老年性腦改變。頸胸腰椎MRI 示脊柱退行性改變及椎間盤突出。離子:鈉127.8 mmol/L(正常值135～147)，氯89.4 mmol/L(正常值96～110)。超敏C 反應蛋白33.89 mg/L(正常值0～5)，B2 微球蛋白9.04 mg/L(正常值1～3)，血常規、凝血常規、抗“O”及類風濕因子未見明顯異常。于當地醫院治療，自覺癥狀漸加重，遂就診于我院神經內科門診。同時又出現右眼瞼下垂，無晨輕暮重現象。近1 m 來體重下降近10 斤。既往高血壓病史10 余年，左眼“黃斑病變”病史3 y，腦梗死病史2 y，吸煙飲酒史。否認家族遺傳病及類似病史。入院查體:生命體征平穩，心、肺、腹未見明顯異常。血壓101/76 mmHg，心率98 次/分;多睡懶言，反應遲鈍，記憶力定向力差，右眼瞼下垂，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，右側直間接對光反射略遲鈍，右眼內收、上視、下視受限，左眼視力明顯下降，上下視亦受限，雙上肢肌力5-級，雙下肢肌力4-級，四肢腱反射未引出，右側肢體指鼻試驗及跟膝頸試驗欠穩準，余神經科查體未見明顯陽性體征。MMSE 評分24 分。

輔助檢查:多次復查離子:Na+120.7～136.4 mmol/L(正常值137～147)，Cl-85.7～97.8 mmol/L(正常值99～110);超敏C 反應蛋白:34.5 mg/L(正常值0～3.5)。血沉:86 mm/h (正常值0～15)。B2 微球蛋白5.28 mg/L (正常值0.7～1.8)。免疫五項:免疫球蛋白G 16.7g/L (正常值7.0～16)，免疫球蛋白A:6.7 g/L(0.7～4.0)，余指標正常。抗心磷脂IgG 抗體16 U/ml (正常值0～10)。TORCH 病毒抗體(血清):單純皰疹病毒IgG 抗體陽性，風疹病毒IgG 抗體陽性，巨細胞病毒IgG 抗體陽性。EB 病毒抗體(血清):EB 病毒衣殼抗原IgG 抗體2.472 s/co(正常值＜1.100)，EB 病毒核心抗原IgG 抗體4.165 s/co (正常值＜1.100)。肌酸激酶、乳酸脫氫酶、外科綜合正常。副腫瘤綜合征相關自身抗體的篩查及腦脊液常規檢查神經元抗原譜抗體IgG 抗體檢測:腦脊液抗PNMA2(Ma2/Ta)可疑陽性，血清抗PNMA2(Ma2/Ta)弱陽性。腦脊液常規檢查:壓力正常，蛋白1.32 g/L(正常值0.15～0.45)，葡萄糖3.88 mmol/L(正常值2.3～4.1)，氯124.3 mmol/L(119～129)，潘氏反應+，白細胞4 ×106/L(正常值0～8)，紅細胞0×106/L(正常值0)。腦脊液免疫球蛋白IgG:200.00 mg/L (正常值0～34)。腦脊液細胞學:白細胞數7 ×106/L，可見少量淋巴細胞，未見異常細胞，可見紅細胞。腫瘤標志物:總前列腺特異性抗原:4.56 ng/ml(正常值＜4.0)，余腫瘤標志物未見明顯異常。肺CT 平掃:右肺上葉陳舊性病變。腹部彩超:輕度脂肪肝、膽囊炎、膽囊壁間結石、左腎囊腫、前列腺增生伴鈣化灶。陰囊彩超:左側附睪頭精液囊腫。磁共振前列腺平掃:前列腺增生，中央腺體信號結節樣欠均勻，雙側腹股溝區、髂血管旁多發淋巴結略腫大。全身PET/CT:全身多發淋巴結略增大伴代謝增高，建議結合病理學檢查以除外淋巴瘤。腹股溝淋巴結活檢病理診斷:非霍奇金惡性淋巴瘤，WHO 分類:血管免疫母細胞性T 細胞性淋巴瘤(AILT)或外周T 細胞性淋巴瘤(非特殊類型)(PTCL)(見圖1)。

磁共振頭部平掃:腦內多發腔隙性腦梗死，未見腦干及間腦可疑異常信號。磁共振腦血管成象:左側椎動脈局部未見顯影，考慮閉塞可能。肌電圖:上下肢周圍神經明顯受損表現(脫髓鞘為主)。4 h 腦電圖:背景腦電α 節律不明顯，泛化前移，調節調幅欠佳;雙顳區見較多欠規則尖慢波及不規則δ波，左右不同步出現;雙顳區局限性腦功能異常。治療及預后相關檢查結果回報后，請血液科會診，該患者最終被確診為淋巴瘤相關副腫瘤綜合征。本例確診之前，一直給予營養神經及對癥支持治療，患者未再出現不認識家人及幻視情況，但多睡懶言及精神狀態無明顯好轉，給予地塞米松15 mg 靜點3 d后，患者雙下肢無力癥狀略緩解，精神狀態較前好轉。MMSE評分28 分。

圖1 腹股溝淋巴結活檢病理診斷:非霍奇金惡性淋巴瘤，WHO分類:血管免疫母細胞性T 細胞性淋巴瘤(AILT)或外周T 細胞性淋巴瘤(非特殊類型)(PTCL)

2 討論

當腫瘤細胞表達與神經組織相同或相似的抗原時，抗原所介導的免疫應答不僅可以抑制腫瘤細胞的生長，而且產生了抗神經元的抗體，進而造成神經功能的缺失。近些年來，特異性抗神經元抗體的發現為PNS 的診斷提供了重要依據。本例中的抗Ma2 抗體為特異性抗神經元抗體的一種，靶抗原Ma2 是一個42kDa 的蛋白，有人推測Ma2 主要在mRNA 的生物合成中發揮作用［2，3］，它分布于正常的腦組織，邊緣系統、間腦、腦干、小腦為Ma2 蛋白高表達的區域。因此，當體內產生抗Ma2 抗體時，最易累及上述部位，從而產生相應的臨床癥狀［4～6］。Dalmau 等［7］報道的38 例Ma2 相關性腦炎患者中，95%以上的患者病變累及邊緣系統、間腦或腦干，甚至一些患者上述幾個部分同時受累。目前國內關于抗Ma2 相關性腦炎的報道很少，在此進一步闡述該病特點，以便引起醫務工作者的重視。

典型邊緣性腦炎可有近記憶力減退、焦慮、抑郁、錯亂、幻覺、癲癇、嗜睡、進行性癡呆等特點。但由于Ma2 蛋白分布的特點，抗Ma2 相關性腦炎除可有上述邊緣性腦炎的特點外，還有其獨特的臨床特點，常見的臨床表現有發作性睡病、嗜睡、眼球運動障礙、垂直凝視麻痹、快速眼動期睡眠障礙、癲癇發作、運動減少、復視、眼瞼下垂、構音障礙、吞咽困難、共濟失調、下丘腦性肥胖、猝倒、雙側面癱、肌束震顫等。

該患者以全身疼痛伴雙下肢無力為首發癥狀，除此之外還伴有雙手腳麻木、反應遲鈍、嗜睡、偶有幻覺、眼瞼下垂、眼球運動障礙、共濟失調、反射消失等表現，從臨床表現來看，該患者中樞神經系統及周圍神經系統均有累及，入院時頭部MRI、脊髓MRI、肺CT 及腹彩未見責任病灶，患者4 h 腦電圖示清醒期雙顳區見較多欠規則尖慢波及不規則δ 波;肌電圖示上下肢周圍神經明顯受損表現(脫髓鞘為主)。患者此次入院后頑固低鈉低氯，加之近期體重下降近10 斤，該患為老年患者，高度懷疑副腫瘤綜合征，給予提檢腫瘤及副腫瘤綜合征相關自身抗體的篩查，結果回報腦脊液抗PNMA2(Ma2/Ta)可疑陽性，血清抗PNMA2(Ma2/Ta)弱陽性。總前列腺特異性抗原:4.56ng/ml(正常值＜4.0)，陰囊彩超示左側附睪頭精液囊腫。磁共振前列腺平掃示前列腺增生、中央腺體信號結節樣欠均勻，雙側腹股溝區、髂血管旁多發淋巴結略腫大。全身篩查未找到明確腫瘤，故提檢全身PET/CT，結果回報全身多發淋巴結略增大伴代謝增高，建議結合病理學檢查以除外淋巴瘤。行腹股溝淋巴結活檢，病理診斷示非霍奇金惡性淋巴瘤。最終患者診斷為淋巴瘤相關的副腫瘤綜合征。

從本病例中，總結幾個問題如下:(1)該患者中樞神經系統及周圍神經系統均有累及，而以往同時累及中樞神經系統和周圍神經系統的PNS 是比較少見的［8］，此次提示我們遇到同時累及中樞和周圍神經系統的病例時，排除可能因素，應考慮副腫瘤綜合征。(2)Dalmau 等［7］研究發現，大約75%的PNS 患者有頭部MRI 的異常，而這些患者中62%可以累及1個部位以上。此次患者入院后共行2 次頭部MRI 檢查，均未發現可以解釋此次癥狀及體征的責任病灶，由此可見，在疾病早期，頭部MRI 可以沒有明顯異常，若高度懷疑PNS 時，要注意追蹤隨訪，定期復查。(3)此患者在診斷過程中，抗Ma2 抗體陽性結果回報后，進行了陰囊彩超的檢查。而相關研究報道，小于50 歲的男性，抗Ma2 抗體陽性時，提示與睪丸癌關系密切，而老年男性和女性，抗Ma2 抗體陽性時，多提示與非小細胞肺癌、乳腺癌等多種類型腫瘤關系密切［9，10］。因此，任何一個小于50 歲的抗Ma2 相關性腦炎的男性患者應該首先考慮睪丸相關腫瘤。而老年男性及女性患者應考慮非小細胞肺癌、乳腺癌等腫瘤，除非其他的表達Ma2 的腫瘤已被發現。(4)本例中，全身PET/CT 對疾病的最后診斷起到了決定性的作用，PET/CT 對于惡性腫瘤的早期診斷價值已得到了廣泛認可，這提示我們當高度懷疑PNS 而又沒有篩查到腫瘤時，應用PET/CT 利于疾病的早期發現、早期治療［11］。(5)對于PNS 的治療方法除切除原發腫瘤外，主要是免疫治療，包括皮質類固醇、免疫球蛋白、血漿置換、免疫抑制等的應用。PNS 的部分患者在原發腫瘤切除后或有效治療后，神經系統的臨床表現可以得到改善，有研究證明抗Ma2 抗體陽性的PNS 治療后臨床癥狀改善明顯，部分患者甚至可以完全恢復［4，12～14］。該患者應用地塞米松治療后，癥狀有所改善，睡眠較入院時減少，下肢無力情況略緩解，精神狀態明顯好轉。

綜上，抗Ma2 相關性腦炎有其特異的臨床特點，總結既往報道，常見的特異臨床表現主要為發作性睡病、嗜睡、眼球運動障礙、垂直凝視麻痹、癲癇發作、運動減少、復視等。抗Ma2相關性腦炎目前國內鮮有報道，由于其具有相對特異的臨床表現，神經科醫生應提高對本病的重視，做到早診斷早治療。

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