基于生存資料探討Ⅱ／Ⅲ期無縫設計靶向人群選擇策略研究*

南京醫科大學流行病與衛生統計教研室（210029） 繆丹丹 陳 峰 趙 楊 婁冬華 劉麗亞 于 浩

基于生存資料探討Ⅱ／Ⅲ期無縫設計靶向人群選擇策略研究*

南京醫科大學流行病與衛生統計教研室（210029） 繆丹丹 陳 峰 趙 楊 婁冬華 劉麗亞 于 浩△

目的盡管對臨床試驗的數據進行事后分析可以鑒別出有意義的亞組人群，但是，這往往需要額外的驗證性試驗，導致研發周期延長，成本增加。據此，本文提出在無縫試驗的設計階段既考慮全人群效應也考慮亞組效應，并對該試驗設計方案的統計學性質（I類錯誤，檢驗效能）進行評價。方法采用兩階段無縫設計的思想，在一階段結束后同時對替代指標無進展生存期及主要研究總生存期指標進行期中分析，判斷是只有亞組、只有全人群或兩者均進入下一階段的研究。二階段結束后，采用Fisher法合并兩個階段的信息對主要研究指標OS進行最終的分析。結果觀察OS與PFS不同相關程度下對總I類錯誤的影響，結果顯示I類錯誤均能控制在0．025以內；不同情境下做出正確選擇的概率均較高，試驗結果與現實接近。結論在腫瘤臨床試驗中，若事先已存在某個亞組人群療效更好的假設，且能通過一定的方法篩選出這些亞組人群，則可采用本文提出的試驗設計方案，達到縮短臨床試驗周期、降低研究成本的目的。

靶向人群 Ⅱ／Ⅲ期無縫設計 Fisher合并 期中分析 時依終點指標

近年來，隨著人們對于個體化醫學及靶向治療關注度的增加，臨床試驗中亞組人群的分析也變得很重要［1］。尤其是在腫瘤藥物的研發過程中，越來越多的靶向藥物得到認證［2－3］。例如2011年埃羅替尼的臨床試驗發現在晚期非小細胞肺癌人群中只有EGFR表達陽性的人群中才能得到有意義的結果［3］。盡管通過臨床試驗的數據可以進行事后分析以鑒別出有意義的亞組人群，但是往往還需要一個額外的驗證性的試驗，導致研發周期延長，成本增加。

因此有人提出了將適應性Ⅱ／Ⅲ期無縫設計（adaptive phase II／III seam less design，ASD）的思想用于腫瘤靶向藥物的研發［1，4－8］。適應性Ⅱ／Ⅲ期無縫設計將傳統的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗合并為一個完整的確證性試驗，期間無空白間隙［9］。已有研究表明，正確利用該試驗設計可以達到縮短研發周期、減少受試者人數、節約研究成本的目的［10］。目前采用這種設計進行靶向人群選擇的有Friede以及Jenkins等人［5－6］。Jenkins提出期中分析時用替代指標（PFS）的風險比進行期中判斷決策，采用封閉性準則來控制I類錯誤；Friede提出用條件誤差函數來進行期中分析決策。

方法與原理

為方便起見，本文以腫瘤治療中靶向藥物為例。靶向藥物研究中，會事先設定一個感興趣的亞組，這個亞組可以通過生物標記物或者臨床標準等來確定。在設計階段，同時考慮全人群的效應及靶向人群的效應，根據第一階段（即初始探索性階段）數據進行期中分析，在此基礎上來判斷第二階段的研究是用全人群，還是選擇亞組人群繼續進行試驗，同時對第一階段的人群保持隨訪；二階段即確證性研究，根據期中分析結果納入新受試者。

在腫瘤臨床試驗中，OS通常是金標準的評價指標，但是該評價指標往往需要很長時間的隨訪才能得到，因此本文考慮采用PFS替代OS來指導期中分析的決策分析，但是第二階段結束后仍然用OS來進行最終的分析。本文在期中分析時用OS來判斷是否有效終止，用PFS來判斷是否無效終止，綜合利用了OS和PFS的信息，使得信息的利用率得到提高。

這里每個人群都對應一個原假設：試驗組與對照組OS無差別，分別記為（F為全人群，T為靶向人群），相應的備擇假設為：試驗組OS高于對照組，分別記為每一階段對OS進行假設檢驗所得到的P值分別記為表示第一、二階段。期中分析時兩個人群根據OS與PFS信息所計算的p值分別記為

對于I類錯誤的控制借用成組序貫α消耗的思想，按照樣本量將總α（0．025）分配給全人群和靶向人群。兩個階段α根據事件數進行分配，作為有效終止的界值，見公式（1），其中t為信息時間，是期中分析時發生的事件數與計劃最終分析時總事件數之比。用Fisher合并檢驗［11］法計算無效終止界值，及最終合并檢驗的界值。

最終分析比較的界值計算見公式（2）。

期中分析時無效終止界值計算見公式（3）。

表1 第二階段不同設計下合并分析統計量的計算

完整的流程圖見圖1。

圖1 試驗設計流程圖

模擬試驗結果

通過模擬試驗驗證不同參數設置下對本試驗設計的I類錯誤及檢驗效能的影響。

1．參數設置：

（1）基于二元指數分布［14］產生模擬試驗所需數據；

（2）研究對象的入組時間假定服從均勻分布；

（3）一階段全人群樣本量為300，靶向人群比例分別考慮0．2，0．4，0．6，0．8；

（4）二階段針對全人群進行分析或者Co-primary分析樣本量為800；針對靶向人群分析的樣本量為400，根據設定的兩個人群的不同風險比計算樣本量，選取最大的樣本量；

（5）期中分析時間點發生200個PFS事件；

（6）最終分析時間點為一階段、二階段分別有250個、500個受試者發生死亡事件；

（7）總I類錯誤為0．025，按照靶向人群所占樣本量比例進行分配，根據上文的計算方法得到的具體界值見表2；

（8）模擬次數參考其他文獻設為3000次。

表2 靶向占不同比例期中分析與最終分析界值

2．模擬試驗結果

（1）I類錯誤

表3為PFS及OS不同相關程度下對總I類錯誤與兩個階段p值之間相關的影響?？侷類錯誤定義為零假設下即全人群與靶向人群風險比均為1的情況下，拒絕至少一個原假設的概率。這里不考慮有效終止及無效終止，即試驗第二階段既考慮全人群也考慮靶向人群的效應。沒有提前終止意味著由于多重比較造成的保守，如果允許提前終止則I類錯誤率會降低。

表3 OS與PFS不同相關下對I類錯誤的影響

從表中可以看出I類錯誤率都控制在0．025以內。兩個階段p值之間的相關系數都在0．05以內，說明了兩個階段數據之間的獨立性，從而為最終分析使用Fisher合并原則提供依據。

表4為不同靶向人群比例對I類錯誤的影響，此時考慮了提前終止試驗。結果顯示，I類錯誤都控制在0．025以下（約0．02）。相比于表2的結果，由于允許提前終止試驗，I類錯誤稍有下降?？梢钥闯鰺o效終止概率達到30%，這樣可以有效地提前終止試驗，節約樣本量及時間。

（2）檢驗效能

表5是不同參數設置下對于本試驗設計檢驗效能的影響。這里的檢驗效能不是條件概率，而是指在不同的備擇假設下做出正確的期中分析及最終分析決策的概率，即總的拒絕的概率，包括提前有效終止的概率。

表4 靶向人群不同比例對I類錯誤的影響（重復次數＝3000）

表5 不同參數設置對效能的影響

情境一是PFS及OS指標靶向人群有效，非靶向人群無效，其中靶向人群的風險比為0．6。從結果可以看出靶向人群的比例對檢驗效能有明顯的影響。隨著靶向人群比例的增加，總效能增加，這是由于其使得全人群的效應增加；同時全無效終止（即靶向人群無效，全人群也無效終止）的比例逐漸降低，全有效終止的比例逐漸增加，第二階段僅有靶向人群的比例逐漸降低。當靶向比例很高，比如達到80%時，同時拒絕的概率很大。因此如果只想得到靶向有效的結論，則靶向人群應與全人群的效應相差很大且靶向占的比例很小。

情境二是PFS及OS兩個指標靶向及全人群均有效且療效相等，風險比均為0．7?？梢钥闯隹傂芟噍^于情境一有所提高。全無效終止的概率相較于情境一降低；進入第二階段后約有50%的概率既考慮全人群效應也考慮靶向人群效應，在此種情況下最終分析同時拒絕兩者的概率大于單獨拒絕全人群或者單獨拒絕靶向人群的概率；第二階段僅考慮全人群效應比僅考慮靶向人群效應的概率大，當第二階段僅考慮全人群效應時有大于90%的概率拒絕全人群所對應的假設；靶向所占比例的影響沒有情境二那么明顯。

情境三靶向人群PFS與OS指標的風險比分別為0．5、0．6，非靶向人群分別為0．7、0．8，此時靶向與非靶向人群均有效，但靶向人群的效應高于非靶向人群。結果與情境二的結果類似，與其相比總效能、全有效終止的概率升高，全無效終止的概率降低；第二階段最常見的是既考慮全人群也考慮靶向人群的效應，此時兩者都被拒絕的概率大大增加；當第二階段僅有靶向人群時拒絕靶向人群假設的概率降低。

情境四是靶向人群有效，非靶向人群與其有相反的效果，且PFS的效應高于OS，靶向人群PFS與OS風險比分別為0．5、0．6，非靶向人群分別為2、1．7。結果顯示總效能低于情境三，僅靶向有效終止的概率先增大后隨著靶向比例的增加而減少；當靶向比例較小時第二階段幾乎只納入靶向人群，僅考慮靶向人群的效應，且通常拒絕靶向人群對應的假設。隨著靶向比例的增加，全人群的效應得到增強，因此第二階段Coprimary的情況逐漸增多，且同時拒絕全人群及靶向人群的概率增加。

綜上所述，采用本文提出的實驗設計可將I類錯誤控制在0．025以內，不同情境下檢驗效能較高，試驗結果與實際情況接近。

討 論

適應性設計的提出使得藥物研發過程變得更加靈活高效，但同時也會增加設計和分析的復雜性，以及其他方面的困難。在應用適應性Ⅱ／Ⅲ期無縫設計時需考慮的一個問題是在二階段入組前能夠得到可靠的一階段的相應指標的信息，以保證在大規模的III期試驗之前作出正確的決定。也就是說除非有指標能夠短期內得到結果，否則適應性設計并不顯示其優越性。

本文是關于適應性Ⅱ／Ⅲ期無縫設計的一個擴展研究，期中分析同時考慮主要終點指標及替代指標進行決策，并通過模擬試驗說明了這些改變包括同時考慮兩個假設以及利用兩種指標等不會造成I類錯誤的膨脹，最重要的是模擬試驗的結果與參數設置的現實情況是相似的，且通過試驗得出當靶向人群及全人群都有效的情況下，不論OS與PFS之間療效的大小關系，效能都能達到預先設定的把握度。

本文的試驗設計前提是已經存在一個“在特定的包括亞組人群上療效更好的”假設，且這個亞組可以通過生物標記物或者臨床界值等鑒別出來。因此在試驗之前已經有了固定的假設，這個假設可以來源于I期的試驗。在實際的臨床試驗中，若可以通過I期的試驗得到某個人群可能有效的信息，則II期及III期的試驗設計可參照本文的設計進行。

本試驗設計僅涉及到生存指標，但易拓展到其他類型的指標，也可設置為多個亞組，但是當存在多個亞組且亞組結果之間存在相關時會使得試驗變得更復雜，有待于進一步討論。

［1］Stallard N，Hamborg T，Parsons N，et al．Adaptive designs for confirmatory clinical trials with subgroup selection．J Biopharm Stat，2014，24（1）：168-187．

［2］Hegi ME，Diserens AC，Gorlia T，et al．MGMT gene silencing and benefit from temozolom ide in glioblastoma．N Engl JMed，2005，352（10）：997-1003．

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［8］Friede T，Parsons N，Stallard N．A conditionalerror function approach for subgroup selection in adaptive clinical trials．Stat Med，2012，31（30）：4309-4320．

［9］Bretz F，Schm idli H，K?nig F，et al．Confirmatory seam less phase II／III clinical trials with hypotheses selection at interim：general concepts．Biom J，2006，48（4）：623-634．

［10］Schm idli H，Bretz F，Racine A，et al．Confirmatory seam less phase II／IIIclinical trials with hypotheses selection at interim：applications and practical considerations．Biom J，2006，48（4）：635-643．

［11］Chang M．Adaptive design method based on sum of p-values．Stat Med，2007，26（14）：2772-2784．

（責任編輯：郭海強）

The Strategy for Selecting Target Population Using Adaptive Phase II／III Seam less Design Based on Time-to-event Data

M iao Dandan，Chen Feng，Zhao Yang，et al．（DepartmentofEpidemiology＆Biostatistics，NanjingMedicalUniversity（210029），Nanjing）

ObjectiveAlthough subgroups can be identified on the basis of post-analysis，it needs an additional confirmatory trial and thismay lead to an inflation in development time and cost．We presentan approach that view treatment comparisons in both a predefined subgroup and the full population in the design period of a seam less trial，then evaluate the statistical characteristics．MethodsIt is based on the adaptive phase II／IIIdesign．The decision of continuing seam lessly either in a subgroup or the full population is on the basis of analysis of PFS and OS obtained from the first stage．Final analysis is conducted only for OS using Fisher combinationmethod after the second stage trial．ResultsIt is shown that the type-I-error rate is less than 2．5%and is independentof the correlation of OS and PFS．The simulations demonstrate that correct conclusions are reached sufficiently often in the various scenarios．ConclusionIn oncology trials if there is an priorihypothesis about increased efficacy in a defined subgroup and this subgroup can be well characterized，our design can shorten the time and cost．

Subgroup selection；Adaptive seam less phase II／III design；Fisher combination test；Interim analysis；Timeto-event endpoint

*：國家自然科學基金（81273184）

△通信作者：于浩，E-mail：haoyu＠njmu．edu．cn