遺傳算法在混料均勻設計中的優化應用*

張雪雷周建淞，2李雪原任 雯趙 磊仇麗霞△

遺傳算法在混料均勻設計中的優化應用*

張雪雷1周建淞1，2李雪原1任 雯1趙 磊1仇麗霞1△

目的研究混料均勻設計方法的原理及應用條件，探索遺傳算法對混料均勻設計最優配方、配比的優化效果，為醫藥學混料均勻設計的優化問題提供科學、合理的方法。方法引用文獻中實驗設計數據進行分析，以對乙酰氨基酚口腔崩解片為模型藥物，對其處方中的填充劑和崩解劑配比進行優化。在混料條件和其他附加條件的共同約束下，構建Scheffe多項式混料均勻設計模型，采用遺傳算法進行約束條件下的單目標尋優，并與傳統尋優方法進行比較。結果用遺傳算法求得實例中對乙酰氨基酚口腔崩解片硬度平均水平為91．180，高于原文獻中預測硬度87．3，提高了4．4%；遺傳算法搜索到的各組分解的目標值也均大于任何一次試驗的硬度值。若選擇第13次搜索結果作為最優配方條件，其口腔崩解片硬度93．174，對應的處方配比為：乳糖占30．1%、微晶纖維素60．3%、交聯羧甲纖維素鈉占9．6%。結論遺傳算法搜索各組分比例合理，效果良好，可用于混料均勻設計的優化，并可以指導實際應用。

遺傳算法 混料均勻設計 試驗優化

均勻設計是由王元教授和方開泰教授于1978年共同提出的一種試驗設計方案，與正交設計相比，它只考慮試驗范圍內均勻散布，去掉了整齊可比的要求［1］，以試驗次數少、試驗效果較好的特點［2］很快得到推廣。在均勻設計理論的基礎產生了混料均勻試驗設計的思想?；炝暇鶆蛟O計作為一種處方優化試驗方法，每個因素在試驗中的貢獻表示成其在處方中所占的配比，所有的因素總和為1［3］。傳統的均勻設計方法需要給出具體的水平，而混料均勻設計只需要給出各個因素的范圍，使得各個因素在其限定的范圍內選擇合適的值，從而使得各個水平及各個因素的分配更為合理。例如在傳統的制藥工藝中，由于輔料的用量不定，導致制劑的總量也不確定，從而給制藥工藝中總體重量或者體積的設定也帶來不確定性［4］。

實際應用中最優化問題幾乎隨處可見。例如在科研，開發，生產中為了達到提高質量，增加產量，降低成本，保護環境以及改善勞動條件等目標。廣泛和明確客觀需要促使最優化成為一門重要的，充滿活力的應用數學學科［5］。由于在醫藥學試驗優化設計和分析方面尚無系統和完善的設計與分析方法，造成醫藥學研究領域中優化試驗的不足，在應用中存在很大的盲目性，一定程度上限制了醫藥學研究的科學性、合理性和可行性［6］。目前試驗設計的方法上取得了很大進展，但是在試驗設計的基礎上尋求最優解的問題上存在著主觀性強，不能找到全局最優等問題，極大限制了設計方法在醫藥學領域的應用。

新發展的遺傳算法（genetic algorithm，GA）是一種模擬生物自然進化過程的一種隨機優化搜索方法［7］，是生物科學與工程技術相結合的一門邊緣性學科。它是美國M ichigan大學的Holland教授受到生物模擬技術的啟發，提出的優化技術。遺傳算法主要遵循達爾文生物進化學說，生物后代的繁衍，既有遺傳也有變異，依“優勝劣汰”的原則使生物種群不斷進化［8］。1975年Holland出版了專著Adaptation in Natural and Artificial Systems，從而遺傳算法得到了系統的總結，此后的二十幾年中，遺傳算法迅速發展［9］。

資料及方法

1．資料

引用文獻《混料均勻設計法優化對乙酰氨基酚口腔崩解片處方》［10］中實驗設計數據進行分析，口腔崩解片不需用水或只需少量水就可在口腔中迅速崩解，便于吞咽困難的患者服用。該劑型的開發研究日益受到重視，已有多項專利用于實際生產。本文以對乙酰氨基酚口腔崩解片為模型藥物，對其處方中的填充劑和崩解劑配比進行優化。

采用U8（83）表設計試驗，選用乳糖（x1）和微晶纖維素（x2）為填充劑，交聯羧甲纖維素鈉（x3）為崩解劑。預試驗表明，三者對片劑質量影響較大，用量分別為總量（240mg）的30%～70%、30%～70%、10%以下（w／w）時，片劑質量較好。經預試驗確定3個自變量組成范圍，同時考慮歸一化條件，給出混料均勻設計的約束限制，相應的約束條件為：

該研究要確定三個組分比例最優的工藝條件，由于混料均勻試驗存在限制條件，在該限制條件下進行3因素的混料均勻設計，采用U8（83）表，由UD3．0均勻設計軟件安排試驗，因素水平見表1。

表1 均勻設計因素水平試驗結果

2．模型建立方法

x1代表乳糖，x2代表微晶纖維素，x3代表交聯羧甲纖維素鈉，Y代表崩解時間，在x1＋x2＋x3＝100%條件下，用SAS軟件采用后退法擬合回歸方程模型。

3．遺傳算法單目標軟件運行參數設置

4．軟件及統計分析方法

以SAS構建的Scheffe多項式為目標評價函數，在其約束條件下，利用Genetic algorithm platforms v1．0軟件進行優化。

結 果

1．目標函數的模型擬合

建立的混料均勻設計各組分之和為1約束條件的Scheffe回歸模型為回歸方程的F＝ 18．76，P＝0．0081，方程有顯著性意義，R2＝0．9936，回歸模型的擬合效果較好。

2．單目標遺傳算法搜索最優提取條件

由進化曲線圖可知（圖1、2），大約在進化20代以后，搜索結果處于穩定，目標函數的最大進化值穩定在90的水平。

圖1 進化曲線圖（1）

圖2 進化曲線圖（2）

表2給出20次運行的結果，由進化結果可知，在約束條件范圍內，目標函數值基本穩定在91．1左右的水平上，目標穩定，顯示遺傳算法隨機地搜索到了等高線上的解。

由表3可知目標函數值的平均水平為91．180，變異度為0．450，變異度較小，搜索的目標值精度較高，而解的變異度相對較大，體現了等高線上解的特點。

3．遺傳算法優化效果比較評價

按照原文獻傳統方法只給出了唯一一個最優處方配比為：x1＝30%，x2＝60%，x3＝10%，該配比下預測口腔崩解片硬度為y＝87．3。但硬度的評價函數的極大值是在試驗范圍之外，因此其解應該是等高線上的解，不具有唯一性，原文獻只得到唯一解，存在不合理現象。

遺傳算法求得對乙酰氨基酚口腔崩解片的平均硬度為91．180，高于原文獻中預測硬度87．3，提高了4．4%；而且，遺傳算法給出了等高線上的部分解集，為研究者根據實際條件進行選擇提供了便利；若選擇第13次搜索結果作為最優配方條件，其口腔崩解片硬度93．174，對應的處方配比為：x1＝30．1%x2＝60．3%x3＝9．6%。遺傳算法搜索到的各組分解的目標值均大于任何一次試驗的硬度值。

經過上述研究結果說明遺傳算法搜索各組分比例合理，效果良好，可用于混料均勻設計的優化，并可以指導實際應用。本文提供的混料均勻設計遺傳算法單目標優化方法可以達到提高最優條件選擇率、降低成本的目的。

可見，遺傳算法給出的解集是合理的，優化效果優于傳統方法，合理解決了約束條件下混料試驗配方、配比的優化問題，克服了傳統方法局部最優和主觀性的不足。將混料約束條件加入到Genetic algorithm platforms v1．0軟件的程序限定條件中，可以擴展到混料設計的單目標優化，軟件運行結果可靠，方法可行。

表2 遺傳算法優化對乙酰氨基酚口腔崩解片硬度最優條件

表3 遺傳算法優化對乙酰氨基酚口腔崩解片硬度條件結果

討 論

混料設計方法普遍存在兩個問題：①試驗點在試驗區域內分布均勻；②在試驗邊界試驗點較多，尤其是頂點試驗實際上往往不是真正的混料試驗。眾所周知，混料試驗特別是化學實驗，如果有P種混料分量，缺少一種或幾種，則不能形成試驗欲求的產品或者根本不能發生化學反應，或者生成的是試驗欲求的以外的另一種產品?；炝暇鶆蛟O計方法可以很好的解決以上兩個問題。

目前，醫藥學領域對混料試驗優化設計和優化分析的內容尚不熟悉，應用中仍采用正交設計、均勻設計等，優化分析也僅限于方差分析、一般回歸分析，造成設計和分析方面的盲目性，一定程度上限制了醫藥學研究的科學性、合理性和可行性?；炝暇鶆蛟O計既具有均勻設計的優點，又兼顧了約束條件的限制，使得具有約束條件的混料實際問題得以解決［11］。

在單目標優化中，遺傳算法不要求對優化問題的性質作深入的數學分析，在非連續性、多峰、噪聲的情況下，搜索具有穩健性，以很大的概率收斂到最優解；搜索過程中不受優化函數連續性的約束，不要求優化函數導數必須存在；搜索效率高，可用于參數空間較大的優化問題；適宜多變量、非線性優化，可有效地避免局部優化；搜索具有探索性或啟發性。在含有約束條件的優化中，遺傳算法考慮所有決策變量的作用，在整個空間結構上搜索合理的結果。將遺傳算法與混料試驗設計相結合，實現了有約束條件下的單目標優化。

［1］郭東星，仇麗霞，張滿棟．均勻設計方法及其應用．數理醫藥學雜志，2005，18（1）：69-71．

［2］高中濱．混料均勻試驗設計方法研究．華南理工大學碩士論文，2011．

［3］寧建輝．混料均勻試驗設計．華中師范大學博士論文，2008．

［4］李寧，許立坤，王洪仁，等．混料均勻設計在熱燒結鋅鋁涂層技術中的應用．材料保護，2007，48（6）：9-10＋22＋78．

［5］周建淞，張曉麗，韓榮榮，等．遺傳算法在單目標混料均勻設計優化實例中的應用．中國藥物與臨床，2010，10（11）：1213-1216．

［6］仇麗霞，凌建春，寇林元．正交試驗設計最優條件選擇的三種優化分析方法比較．中國衛生統計，2008，25（2）：154-157．

［7］Yan M，Ye F，Zhang Y，et al．Optim ization model research on efficacy in treatment of chronic urticaria by Chinese and Westernmedicine based on a genetic algorithm．Journal of traditional Chinese medicine，2013，33（1）：60-64．

［8］Sherer EA，Sale ME，Pollock BG，etal．Application of a single-objective，hybrid genetic algorithm approach to pharmacokinetic model building．Journal of pharmacokinetics and pharmacodynam ics，2012，39（4）：393-414．

［9］周明，孫樹棟．遺傳算法原理及應用．北京：國防工業出版社，2002．

［10］葉磊，王義明．混料均勻設計法優化對乙酰氨基酚口腔崩解片處方．中國醫藥工業雜志，2005，36（1）：24-26．

［11］吳小娟，李飛瑩，劉春艷，等．基于非劣分類遺傳算法的多目標藥物提取條件優化分析應用．中國衛生統計，2013，30（2）：177-181．

（責任編輯：鄧 妍）

The Application of Genetic Algorithm in the Optim ization of M ixture Uniform Design

Zhang Xuelei，Zhou Jiansong，Li Xueyuan，et al（ShanxiMedicalUniversity（030001），Taiyuan）

ObjectiveTo research the principle and application of them ixture uniform design and explore the optim ization effectof genetic algorithm for formula and ratio ofm ixture uniform design．So as to provide a scientific and rationalmethod to solve the optim ization problem inmedicinem ixture uniform design．MethodsTo analyze the data of experimentdesign from the literature．Using acetam inophen orally disintegrating tablets asmodel drug to optim ize the prescription′s ratio of filler and disintegrant．Under the constraint ofm ixing conditions and other additional conditions，to construct scheffe polynom ialm ixture uniform designmodel．Using the genetic algorithm to optimize single-objective that under constraint condition，and comparing it with the traditionaloptimizationmethods．ResultsIn example of acetaminophen orally disintegrating tablets，hardness average is 91．180 which obtained by genetic algorithm．It is higher than the original predictive value of hardness in the literature which is 87．3．The result increased by 4．4%；thuswe can get the target value by themethod of genetic algorithm，the hardness value of which is best．If you choose the13th search results as the optimal formulation conditions，the oral disintegrating tablethardness of 93．174，corresponding to the ratio of the prescription：lactose takes percentage of 30．1%，m icrocrystalline cellulose takes percentage of 60．3%，crosslinked sodium carboxymethyl cellulose takes percentage of 9．6%．ConclusionThe study results suggest that each group proportion based on genetic algorithm is reliable and effective．Themethod can apply in the optimization of mixture uniform design and can be used in production．

Genetic algorithm；M ixture uniform design；Experiment optim ization

*國家自然科學基金項目（30872183）；山西省自然科學基金項目（2013011059-3）；山西醫科大學科技創新基金項目（01200715）

1．山西醫科大學公共衛生學院衛生統計學教研室（030001）

2．上海凱銳斯生物科技有限公司

△通信作者：仇麗霞，E-mail：qlx＿1126＠163．com