臨床試驗中等級資料的記分分析方法的適用性*

哈爾濱醫科大學衛生統計學教研室（150086） 李路路 侯 艷 吳 瑩 李 康

臨床試驗中等級資料的記分分析方法的適用性*

哈爾濱醫科大學衛生統計學教研室（150086） 李路路 侯 艷 吳 瑩 李 康△

在臨床試驗中，經常會遇到主要療效指標為等級的情況，如將臨床療效的評價結果分為“痊愈、顯效、有效、無效”幾個等級。對此，通?？梢允褂脙煞N統計方法進行分析，一種分析方法是將結果“痊愈”和“顯效”合并，轉化成“愈顯率”二分類指標，然后對兩組率進行檢驗；另一種方法是對等級資料直接采用Wilcoxon-Mann-Whitney秩和檢驗［1］。前者對等級試驗結果進行了合并，可能會損失一定的信息，降低檢驗效能；而后一種方法只考慮到資料的分級情況，卻沒有考慮各等級之間的歸屬程度。為此，本文探討根據各等級歸屬程度的2×K等級資料的記分分析方法，并給出了這種方法的檢驗統計量。記分分析方法在基因表達數據分析中有應用［2－6］，對于臨床試驗是否可以采用這種方法尚存在一定的爭議，主要問題是對不同級別打分具有一定的主觀性，分析結果的可靠性難以判斷。事實上，對于具體的臨床試驗，各級別之間的差別并非等距，例如很多情況“痊愈”和“顯效”的結果更為相近，如果把“有效”定義為有一定的改善，則“有效”和“無效”更為接近，因為很多疾病的發展具有一定的自限性。如果能夠從專業意義上對不同級別給定合適的分數，在此基礎上進行統計檢驗更為合理，為此本文在介紹該方法的基礎上，通過模擬實驗和實例，探討使用該方法檢驗的準確性，并對其檢驗效能進行研究。

檢驗方法

假設等級資料為2×K的列聯表形式，列聯表的行為處理因素Ti（i＝1，2），列為等級療效指標Xk（k＝1，…，K），nik表示在處理因素為i，療效為k的受試者例數，ni表示接受處理因素i的受試者的例數，其中n1＝n11＋…＋n1K，n2＝n21＋…＋n2K，n＝n1＋n2?，F假設各療效屬于第k分類的歸屬度為wk（k＝1，…，K）∈［0，1］；則等級資料的記分分析方法的無效假設和備擇假設分別為

其中，π1k和π2k分別為兩處理組出現第k級療效的概率，這一假設相當于兩組得分的期望值相同。此時，模型對應的檢驗統計量為［3］

容易證明，在大樣本下Z近似服從標準正態分布。是處理組1為第k級療效時的概率估計是處理組2為第k級療效時的概率估計為第k級療效兩組合并概率估計值。當｜Z｜＞Z1－α／2時，可在α（如α＝0.05）檢驗水準上拒絕H0，得到兩組療效不同的結論。

模擬研究

1.Ⅰ類錯誤的控制

研究等級資料的記分分析方法對I類錯誤的控制情況。假設兩樣本均來自同一個總體X～N（0，1），將其按（－∞，－1.5］，（－1.5，0］，（0，1.5］，（1.5，∞）分成四個等級［7］，分別表示無效、有效、顯效、痊愈。樣本量分別為100例，進行2000次模擬實驗。表1是總體在正態分布下I類錯誤和給定得分w1，w2，w3，w4的關系。假設兩樣本均來自另一個總體lnX～N（0，0.5），將其按（0，0.25］，（0.25，0.5］，（0.5，1.5］，（1.5，∞）分成四個等級，分別表示無效、有效、顯效、痊愈。樣本量分別為100例，進行2000次模擬實驗。表2是總體為對數正態分布下I類錯誤和w1，w2，w3，w4的關系。結果顯示，當w1＝0，w4＝1時，對于不同的w2，w3，在給定的檢驗水平下，I類錯誤會有所變化，但是均能很好地控制在設定的檢驗水平附近。

2.檢驗效能的變化情況

在評價指標為等級變量的臨床試驗中，可以將等級變量看作是由潛在連續變量分組后得到的變量，其分布可能是正態的，也可能是偏態的。當潛在變量服從正態分布時，構造X1～N（0，1），X2～N（Δ，1），X3～N（0，σ2）的三個總體，將其按（－∞，－1.5］，（－1.5，0］，（0，1.5］，（1.5，∞）分成四個等級［7］，分別表示無效、有效、顯效、痊愈。

表1 樣本來自的總體服從正態分布時記分分析方法對I類錯誤的控制情況（α＝0.05）

表2 樣本來自的總體服從偏態分布時記分分析方法對I類錯誤的控制情況（α＝0.05）

當潛在變量服從偏態分布時，構造lnX1～N（0，1），lnX2～N（Δ，1），lnX3～N（0，σ2）三個總體，將其按（0，0.25］，（0.25，0.5］，（0.5，1.5］，（1.5，∞）分成四個等級，分別表示無效、有效、顯效、痊愈。模擬實驗按照正態、偏態兩種不同情況，考察方差相同、不同時兩總體位置變化的檢驗效能（圖1-圖6）。

從圖1（a）、1（b）和圖2（a）、2（b）可以看出，當兩樣本來自的總體方差相同時，隨著均值Δ的升高，記分分析方法和Wilcoxon秩和檢驗的檢驗效能都在升高，并且兩種方法的檢驗效能幾乎相同。

圖1 正態分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗效能的變化圖

從圖3（a）和圖3（b）可以看出，如果兩樣本來自的正態總體均值相同，方差不同，兩種方法都無法檢驗出來。從圖4（a）和圖4（b）可以看出，如果兩樣本來自的對數正態總體的均值相同、方差不同，當0＜σ≤1時，Wilcoxon秩和檢驗的檢驗效能隨著方差的增加而降低，記分分析方法的檢驗效能隨著方差的增加是先增加后降低；當1＜σ≤2時，隨著方差的增加，兩種方法的檢驗效能都在增加，但記分分析方法明顯比Wilcoxon秩和檢驗具有更高的檢驗效能。此外，可以看到記分分析方法的檢驗效能也和給定的各等級的得分有關。

圖2 對數正態分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗效能的變化圖

圖3 正態分布下隨著σ的變化兩種方法的檢驗效能變化圖

圖4 對數正態分布下隨著σ的變化兩種方法的檢驗效能變化圖

從圖5（a）、5（b）和圖6（a）、6（b）可以看出，如果兩樣本來自的總體方差不同，隨著Δ均值的增加，兩種方法的檢驗效能都有所增加，但是記分分析方法的檢驗效能明顯比Wilcoxon秩和檢驗的效能高。

實 例

欲比較某試驗藥物和對照藥物燈盞細辛注射液治療恢復期腦梗死（淤血阻滯證）的療效，采用平行對照、隨機、雙盲的方法進行臨床試驗研究，其中醫證候療效的評價指標為臨床控制、顯效、有效和無效，試驗數據見表3。

根據表3，用Wilcoxon秩和檢驗得到P＝0.1023＞0.05，不能拒絕原假設，即不能認為試驗藥的療效與對照藥的療效不同?，F用記分分析方法，由于“顯效”與“臨床控制”的臨床意義更為相近，“有效”與“無效”的臨床意義較為相近，因此對試驗結果“臨床控制、顯效、有效、無效”分別設置分值1、0.8、0.2、和0，記分分析方法對應的檢驗統計量Z＝2.1392，P＝0.0324＜0.05，拒絕原假設，可以認為試驗藥和對照藥的療效不同，即得出試驗藥的療效優于對照藥物的結論。

圖5 正態分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗效能的變化圖

圖6 對數正態分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗效能的變化圖

表3 試驗藥和對照藥療效的比較

討 論

1.本文提出使用記分分析方法對有序終點指標的臨床試驗數據進行分析，該方法不僅考慮到了有序資料的分級情況，同時按照不同等級之間的實際歸屬程度進行假設檢驗，能夠綜合數據結果和專業意義進行假設檢驗。

2.模擬實驗結果表明：在［0，1］之間對各等級進行打分，同時在大樣本情況下，無論如何設定分值，都能很好地控制Ⅰ類錯誤。另一方面，在兩組潛變量分布方差相同的情況下，記分分析的檢驗效能近似等于Wilcoxon秩和檢驗；而在兩組潛變量分布的方差不同時，記分分析的檢驗效能明顯高于傳統的Wilcoxon秩和檢驗。

3.記分分析需要事先根據專業知識對各等級設定分值，否則會給檢驗結果帶來一定的任意性，增加Ⅰ類錯誤的概率。為了避免爭議，這種方法最好應用于Ⅱ期探索性的臨床試驗研究，而在Ⅲ期確證性臨床試驗研究中則需要慎重使用。

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（責任編輯：郭海強）

*國家青年自然科學基金（81102201）；哈爾濱醫科大學伍連德青年基金（WLD-QN1105）

Δ通信作者：李康，E-mail：likang＠ems.hrbmu.edu.cn