長沙市甲型H1N1流感流行干預措施效果的數學模擬*

陳田木劉如春張錫興黃淵秀楊 洋胡國清△

長沙市甲型H1N1流感流行干預措施效果的數學模擬*

陳田木1劉如春1張錫興1黃淵秀2楊 洋3胡國清2△

目的采用基于流行病學調查數據的動力學模型，模擬常用干預措施對控制長沙市甲型H1N1流感流行的效果。方法根據甲型H1N1流感疾病特征，建立易感者-潛伏期-顯性／隱性感染者-移出者（susceptible-exposed-infectious／asymptomatic-removed，SEIAR）模型。在SEIAR模型基礎上，依次構建包括隔離、治療患者、疫苗接種等措施單獨使用和聯合使用的數學模型。采用長沙市實際疫情數據、暴發疫情數據、血清學調查數據、以及相關文獻估算相關參數。采用軟件Matlab7.1和Berkeley Madonna8.3.18實施模擬，采用累計罹患率（total attack rate，TAR）和累計感染率（total infection rate，TIR）指標評估干預效果。結果甲型H1N1流感的平均潛伏期為2.1天，平均病程為5.3天，隱性感染比例為41.54%，重癥病例比例為3.11%，病死率為0.33%。長沙市甲型H1N1流感流行的基本再生數為1.81，無干預情況下流行導致的全人口TIR為73.98%、TAR為43.25%。每日隔離0.66%的患者和每日疫苗接種0.1%易感者能將TAR分別降低至29.70%和23.82%。隔離力度和疫苗接種力度越大，TAR越小。針對所有患者的治療措施能將TAR降低至29.77%。綜合干預措施效果的優劣順序依次為：“隔離＋治療患者＋疫苗接種”、“疫苗接種＋治療患者”、“隔離＋疫苗接種”、“隔離＋治療患者”。結論SEIAR模型可以較好地模擬流感流行的特點，流感流行時“隔離＋治療患者＋疫苗接種”的綜合干預措施效果最佳。

動力學模型 甲型H1N1流感 流行 隔離 抗病毒藥物 疫苗接種

流感病毒由于頻繁發生基因突變或RNA片段的重組［1］，極易引起流行或大流行［2－3］，對人類健康構成巨大威脅。國際上流感流行防控策略主要包括藥物干預和非藥物干預，前者主要指抗病毒藥物和疫苗干預，后者主要指病例隔離、檢疫、改善個人衛生行為、增加社交距離（如關閉學校、取消集體活動、不到人群聚集場所等）、旅游限制等［4］。然而由于缺乏無干預情況下的疫情數據，這些防控策略的效果很難通過傳統的流行病學設計得以評價。因此，數學建模成為了制定和評估流感流行應對策略的重要手段［5－8］。

然而，絕大多數模擬研究未考慮流感潛伏期、隱性感染，所模擬干預措施的分類比較粗糙，對實際防控工作缺乏指導性［9－14］。本研究考慮流感潛伏期、隱性感染的特點，以長沙市甲型H1N1流感流行為例，建立無干預情況下城市流感流行的動力學模型。通過收集長沙市相關數據，估計模型參數。并在無干預的動力學模型的基礎上，建立帶干預措施的城市流感流行動力學模型，評估主要防控措施單獨實施和聯合實施的效果。

對象與方法

1.無干預的流感SEIAR模型

個體在流感發病過程中需一個易感、潛伏、染病、恢復／死亡的過程，且存在一定比例的隱性感染［15］。因此，適合使用易感者-潛伏期-顯性／隱性感染者-移出者（susceptible-exposed-infectious／asymptomatic-removed，SEIAR）模型對甲型H1N1流感流行進行模擬。關于帶隱性感染的流感動力學模型已有相關研究，Arino［16］等建立了封閉系統的SEIAR動力學模型，該模型未考慮人口出生和自然死亡以及因病死亡等。本研究以Arino等建立的SEIAR模型為框架，參照Longini等［17］的研究結果，結合長沙市人口出生和自然死亡、因病死亡等特點，建立長沙市流感SEIAR模型。模型用微分方程組表示為：

其中N、S、E、I、A、R分別表示總人口數、易感者、潛伏期者、顯性感染者、隱性感染者、移出者，N（t）＝S（t）＋E（t）＋I（t）＋A（t）＋R（t）。dS／dt、dE／dt、dI／dt、dA／dt、dR／dt分別表示t時刻S、E、I、A、R各類人群的變化速率。μ、m、β、ω、γ、κ、p、c分別表示人口出生率、自然死亡率、傳染率系數、潛伏期系數、移出率系數、與顯性感染者相比隱性感染者傳染力的大小系數、隱性感染比例、病死率。

2.帶隔離的SEIAQR模型

本研究參照相關研究［18－19］，并結合無干預的SEIAR模型，建立SEIAQR模型。由于隱性感染者在疫情防控中難以被發現，故隔離措施只針對顯性感染者I，隔離比例為φ，隔離后的人群為Q（isolation，Q）。在隔離期間，患者的病情發展過程與未隔離者相同。隔離者人群也會出現自然死亡現象，自然死亡率為m，因病死亡率為c。其余人群變化情況與無干預情況下的SEIAR模型相同。隔離患者的SEIAQR模型微分方程為：

3.疫苗接種措施的SEIARV模型

假設只對易感者接種疫苗，接種比例為δ。易感者接種疫苗后變為疫苗接種人群。由于甲型H1N1流感疫苗接種單劑次10天后能產生保護性抗體［20］，因此接種疫苗后仍可能被感染。易感者S接種疫苗后，其易感性降低至原來的θ倍，設VES＝1-θ；其發病概率降低至原來的ψ倍，設VEP＝1-ψ，并且傳染性將降低至原來的λ倍，設VEI＝1-λ。參考國外研究結果［21－22］，假設抗體水平維持時間大于流行的時間，由V人群變為易感者的比例對疫苗接種模擬結果影響較小，故在模擬疫苗接種效果時假定V人群不會向S人群轉變。疫苗接種的SEIARV模型微分方程為：

其中，E′、I′、A′、R′分別表示接種疫苗后被感染的潛伏期者、顯性感染、隱性感染、移出者。根據Yang等［21］的研究，VES＝0.4，VEP＝0.67，VEI＝0.4。

4.抗病毒藥物干預

在我國，實際應用的抗甲型H1N1流感病毒藥物為奧司他韋（oseltamivir），故本研究僅評估服用奧司他韋的效果。2009年甲型H1N1流感流行期間，由于奧司他韋生產能力有限、價格昂貴，而且副作用比較大，故在實際應用中主要用于病例的治療，幾乎不用于預防。本研究將參照Longini等［17］的做法，假定如對某感染者給予規范抗病毒藥物治療，奧司他韋治療時限為5天［17］，則該個體病程將縮短為未給藥者的η倍，η的取值范圍為0～1。在實際工作中，治療措施僅被用于治療患者，模型的微分方程組為：

5.綜合干預模擬

對于綜合干預措施的效果而言，本研究模擬以上3類干預的4種組合。這些組合分別為：“隔離＋治療患者”、“隔離＋疫苗接種”、“治療患者＋疫苗接種”、“隔離＋治療患者＋疫苗接種”。

6.資料收集內容與方法

（1）建立長沙市甲型H1N1流感流行疫情數據庫

建立長沙市甲型H1N1流感流行疫情數據庫，收集長沙市2009年流感流行的首例病例至末例病例的資料，時間范圍為2009年5月22日至2010年3月13日，資料來自中國疾病預防控制信息系統。病例的診斷標準為《甲型H1N1流感診療方案（2009年第一至三版）》［23］。病例包括輕癥病例、重癥病例、死亡病例。另外，本研究還收集流行早期的所有輸入性病例資料，計算基本再生數R0和傳染率系數β。

（2）建立長沙市甲型H1N1流感暴發疫情數據庫

收集2009年5月至2013年3月30日，長沙市轄區內所有甲型H1N1流感暴發疫情資料，建立“長沙市甲型H1N1流感暴發疫情數據庫”。用于計算甲型H1N1流感病程和估計潛伏期，求解參數γ和ω。暴發疫情處置按照《中國流感監測方案（2010年版）》［24］和衛生部《流感樣病例暴發疫情處置指南（2012版）》［25］，并采集病例的咽拭子標本進行甲型H1N1流感病毒核酸PCR檢測。病例診斷標準為衛生部《流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）》［26］。

（3）建立長沙市甲型H1N1流感血清學調查數據庫

建立長沙市甲型H1N1流感血清學調查數據庫，收集人群流感血清學調查資料，調查對象為長沙市城區內的常住人群。采用從“市、縣／區、居委會、戶、個體”多階段隨機抽樣的方法抽取研究對象，按照“0～5歲”，“6～15歲”，“16～24歲”，“25～59歲”，“60歲及以上”5個年齡組抽取1500名對象，各年齡組約300人。對于≥18歲成人，要獲得本人的知情同意；對于＜18歲的未成年人，獲得本人及其父母或法定監護人的知情同意。按照統一調查問卷，對每個確定的調查對象進行個案調查。采集每名調查對象靜脈血5m l，對不足6周歲的兒童采集靜脈血2～3m l，離心獲得每名調查對象的血清標本。利用血凝抑制（HI）方法對標本進行檢測，血清HI抗體效價≥1∶40為抗體陽性。

7.參數估計與初始值設定

查閱2011年《長沙市統計年鑒》［27］，收集2009年長沙市人口數、出生率、自然死亡率等數據，獲得μ、m。參照相關研究［8，17，20，26］，獲得流感隱性感染者的傳播能力、接種疫苗后個體產生抗體的時間等資料，即κ、f的值。資料顯示隱性感染者也具有傳染性［8，17，26］，且隱性感染者的傳染力為顯性感染者的一半［8，17］，因此κ＝0.5。研究顯示，甲型H1N1流感疫苗接種單劑次，10天后能產生保護性抗體［20］，因此f＝0.1。通過分析“長沙市甲型H1N1流感流行疫情數據庫”資料可獲得病死率c。

利用2009年長沙市流感流行早期所有輸入性病例資料，根據“方程（5）”可以計算每一例病例的基本再生數［28-31］（basic reproduction number，R0），然后計算所有輸入性病例的基本再生數的平均值，進而估算輸入性甲型H1N1流感在長沙市的傳播力度大小。根據定義，基本再生數基本R0公式表達如下：

根據“方程（6）”計算傳染率系數β?？梢愿鶕渥陨矶x、同時參照Chen等［32］和Arino等［16］的做法，“模型（1）”中基本再生數基本R0公式表達如下：

其中h為每日由某病例傳染導致的新發病例數，l為傳染源的自然病程。

利用流感病例的病程資料進行參數γ求解；選擇達到突發公共衛生事件級別的疫情數據進行甲型H1N1流感擬合，求解參數ω。本研究以數據庫中17起疫情為基礎數據，分別收集其未采取干預措施時的每日新增病例數資料，利用“模型（7）”進行曲線擬合，估計參數ω。

本研究利用血清學調查數據庫資料估算人群甲型H1N1流感隱性感染率p。參照相關研究［17，33］，對某感染者給予規范抗病毒藥物治療，奧司他韋治療時限為5天，則該個體病程比未給藥者縮短約1天，因此，η＝1-γ＝0.8113。

實際隔離力度φ具體數值通過疫情數據庫和血清學調查數據庫計算獲得。實際疫苗接種力度δ具體數值通過血清學調查數據庫獲得。另外，為了更全面了解不同隔離力度、疫苗接種力度對疫情防控效果影響，設定不同φ、δ取值進行模擬。

8.數據處理與模型模擬方法

相關數據的錄入和管理、以及相關制圖均采用excel 2003。有、無干預措施下的疫情模擬采用的軟件為Matlab7.1和Berkeley Madonna8.3.18。

結 果

1.長沙市甲型H1N1流感流行過程

2009年5月26日，長沙市報告首例甲型H1N1流感確診病例，該例的發病時間為5月22日（圖1橫坐標的第0天），之后陸續有輸入性病例出現。7月底開始出現本地感染病例，9月4日開始出現本地小規模傳播，并在9月4日－16日出現一個小高峰，9月7日出現首起暴發疫情。自10月9日起長沙市開始出現大范圍流行，11月中旬出現明顯的發病高峰，之后疫情開始下降，2010年1月份恢復到較低水平，1月21日長沙市甲型H1N1流感流行結束，之后僅有個別病例報告。整個流行過程歷時244天，累計報告發病6908例，累計報告發病率為112.33／10萬，其中重癥病例215例，占總病例數的3.11%，死亡23例，病死率為0.33%。

圖1 長沙市2009年甲型H1N1流感流行過程

2.甲型H1N1流感自然史

從疫情數據庫中選出的2起暴發疫情共有病例89例，病程最長10天，最短2天，平均病程為5.3（5.3± 1.96）天，移出率系數γ＝0.1887。根據疫情數據庫中17起疫情的無干預時期（疾控未介入之前）的疫情數據，采用“模型（7）”進行曲線擬合可知，甲型H1N1流感病例平均潛伏期為2.1天，ω＝0.4766。

現場調查結果顯示，1500名調查者中接種過甲型H1N1流感疫苗者288人，接種比例為19.20%。未接種過甲型H1N1流感疫苗人群中抗體陽性的有337人，抗體陽性率27.81%。未接種疫苗的337名甲型H1N1流感抗體陽性者，140名抗體陽性者在2009年5月至2010年1月期間未出現流感相關癥狀，屬于隱性感染者，故隱性感染比例為41.54%，即p＝0.4154。

3.甲型H1N1流感的傳播能力

根據疫情數據庫資料，2009年長沙市甲型H1N1流感輸入期共有甲型H1N1流感病例20例。在疾控部門未介入調查期間之前（無干預期間），與20例患者密切接觸的有305人，造成續發病例7例。根據基本再生數的定義［28－31］，基本再生數＝無干預期間的續發病例數÷無干預天數×自然病程，算得20例病例的基本再生數均值為1.81。

4.無干預情況下的甲型H1N1流感SEIAR模型模擬

模擬結果顯示，在無干預情況下，輸入性病例會造成長沙市甲型H1N1流感流行，疫情的高峰日為第150天（2009年10月19日），疫情持續301天，累計發病2775587例，罹患率高達43.25%，累計隱性感染者1972253人，占總人口的30.73%，累計感染者4747840，感染率高達73.98%。

5.各類干預措施的效果模擬

（1）隔離的效果

根據血清學調查數據及實際報告的病例數計算可知，實際隔離力度僅為0.66%。本研究模擬實際隔離力度，以及隔離力度分別為0.5%、1%、1.5%、2%時隔離措施的效果。模擬結果顯示，當每日隔離比例為病例總數的0.5%（φ＝0.005）時，疫情高峰日為第155天（2009年10月25日），與無干預相比推后5天，累計罹患率為29.89%。隔離力度越大，累計發病人數越少，疫情高峰越低，高峰日越推后，流行周期越長。當每日隔離比例為病例總數的2.0%（φ＝0.020）時，與無干預相比疫情高峰日推后15天，疫情持續時間為361天，累計罹患率降低至28.28%。

（2）藥物干預的效果

研究結果顯示，若對每一例病例均實施奧司他韋規范治療，則長沙市甲型H1N1流感流行疫情將會有所緩解，累計罹患率將低至29.77%，疫情高峰下降并推后，流行周期延長。

（3）疫苗接種的效果

根據血清學調查結果可知，至流行結束累計約有19.20%人群接種了流感疫苗，即δ＝0.00099032，該接種力度非常接近0.001。本研究模擬疫苗接種力度分別為0.05%、0.10%、0.15%、0.20%時隔離措施的效果。結果顯示，當每日接種比例為易感者總數的0.05%（δ＝0.0005）時，與無干預相比疫情高峰推后9天，累計罹患率為27.45%。接種力度越大，累計發病人數越少，疫情高峰越低，高峰日越推后，流行周期越長。

（4）綜合干預的效果

由圖2和表1可知，“隔離＋治療患者”和“隔離＋疫苗接種”這兩類綜合干預措施的疫情高峰時間、高峰值、疫情持續時間均相當，但前者的效果會更好。而“疫苗接種＋治療患者”和“隔離＋治療患者＋疫苗接種”這兩類綜合干預措施的疫情高峰時間、高峰值、疫情持續時間均相當，且優于其他兩類綜合干預措施，但“隔離＋治療患者＋疫苗接種”的峰值更低。

圖2 各類綜合干預措施的效果模擬

6.敏感性分析

本研究模擬了基本再生數取值為1.3～2.5時，累計罹患率的變化情況。模擬結果顯示，當R0為1.3時，累計罹患率為24.5%，隨著R0的增大，累計罹患率也增加，當R0為2.5時，累計罹患率為52.0%。說明基本再生數對累計罹患率存在較大影響。

表1 各類干預措施和綜合干預措施的效果模擬

討 論

1.流行強度與模型合理性

本研究計算獲得甲型H1N1流感的平均潛伏期為2.1天，平均病程為5.3天，隱性感染比例為41.54%，基本再生數為1.81，與國際公認取值略有差異［8，14，15，17，21，34，35］，但這些參數是通過實際數據計算獲得的，用于長沙市的流感數學建模更加合適。

模擬結果顯示，在輸入性甲型H1N1流感的基本再生數R0為1.81時，流感流行導致的長沙市全人口的累計罹患率為43.25%。敏感性分析結果顯示，本研究模擬的流感基本再生數取值在1.3～2.5之間變化時，引起的累計罹患率為24.5%～52.0%，這與已發表的大部分研究結果較為接近［21，36，37］，與個別結果存在一定的差異［38］，如Milne等研究結果顯示當基本再生數對累計罹患率影響的敏感性分析R0為2.5時，累計罹患率高達64.8%，這種差異可能是采用的隱性感染比例不同導致的，具體原因尚待進一步研究。

2.干預措施的效果

本研究結果顯示，隔離、疫苗接種力度越大，累計發病人數越少，疫情高峰越低，高峰日越推后，流行周期越長，這與國際上相關研究結果類似［39－40］。研究結果還顯示，若對每例病例進行奧司他韋規范治療，疫情會有所緩解。然而，在實際工作中，受醫療機構數量、診療條件、實驗室診斷能力、以及個體行為等多種因素的影響，被發現病例往往只占實際總發病數的很小一部分。在這種情況下，隔離措施將難以被衛生部門實施。因此，在實際防控工作中，需要患者的主動參與。如個體出現發熱、咳嗽或咽痛等流感樣癥狀時，應自行做好居家隔離。在實際工作中很難做到疫苗接種的最大化。疫苗接種受疫苗生產和儲備能力、個體的參與度、疫苗接種門診數量和最大負荷量等多種因素限制。因此，在日常工作中，政府部門應考慮提高疫苗生產和儲備能力、發動市民積極參與疫苗接種、提高接種門診的工作負荷量等，最大程度地對易感者接種疫苗。

不同干預措施效果的比較顯示，“隔離＋治療患者＋疫苗接種”、“疫苗接種＋治療患者”、“隔離＋治療患者”、“隔離＋疫苗接種”的效果依次降低。在這些措施中，治療患者和疫苗接種均為藥物干預措施，而隔離屬于非藥物干預。三類措施同時采取的效果最好，若只采取兩種干預措施，則藥物干預措施的組合效果優于藥物干預和非藥物干預的組合效果。

從長沙市實際疫情控制效果看（累計感染率27.81%），實際防控措施取得了較好的效果，這主要依賴于疫情早期的嚴格檢疫和中后期的疫苗接種和暴發疫情處置。但從模擬結果看，若能每日為0.1%的人口接種疫苗并治療所有患者，可將人群累計罹患率降至14.44%；若在此基礎上每日隔離0.66%患者，可以將人群累計罹患率進一步降至12.73%。由此可見，長沙市流感防控工作尚有改進余地。未來應對類似疫情，可考慮將數學模擬結果作為參考，以提高防控工作的效率。本研究存在以下局限性。首先，本研究僅從全人群角度模擬防控策略效果，未考慮年齡的影響。其次，本研究未考慮氣候和人群社會流動等因素的影響，這可能在一定程度上影響建模的效果。

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（責任編輯：丁海龍）

Simulating the Effects of Intervention Strategies on the Epidemic of Influenza A（H1N1）Using Dynamic Model in Changsha City

Chen Tianmu，Liu Ruchun，Zhang Xixing，et al.（Changsha Center for Diseases Control and Prevention（410001），Changsha）

ObjectiveTo simulate the effects of interventions of isolation，antivirus and vaccination on the epidemic of influenza A（H1N1）in Changsha city using dynamical model.MethodsBased on the history of influenza A（H1N1），we built a susceptible-exposed-infectious／asymptomatic-removed（SEIAR）model.Then，intervention-specific models were developed，including isolation，antivirus drug，vaccination and combined interventions.Key parameters of models were estimated based on epidemiological data，outbreak data，and serological survey data and related literature.We did the simulation using Matlab 7.1 and Berkeley Madonna 8.3.18.Total attack rate（TAR）and total infection rate（TIR）were used to assess the effects of interventions.ResultsThe average incubation period and the average infectious period of influenza A（H1N1）was2.1 days and 5.3 days，respectively.41.54%of infected persons were asymptomatic.3.11%of symptomatic patients had severe symptoms and the case fatality rate was0.33%.The basic reproduction number（R0）of influenza A（H1N1）pandemic was1.81 in Changsha city.without interventions，the TIR and TAR would be 73.98%and 43.25%，respectively.The TAR would decrease to 29.70%and 23.82%if0.66%of the infected were isolated and 0.1%of the susceptible were vaccinated each day separately.Strong quarantine and vaccination would lead to small TAR.The TAR would fall to 29.77%if all patients received antivirus drug treatment. The effects of combined interventions decreased as follow：‘isolation＋antivirus drug＋vaccination’，‘antivirus drug＋vaccination’，‘isolation＋vaccination’and‘isolation＋antivirus drug’.ConclusionSEIAR model can well simulate the transmission of influenza A（H1N1）epidemic.The combination of isolation，antivirus drug and vaccination can maximally control the transmission of influenza A（H1N1）.

Dynamic model；Influenza A（H1N1）；Pandemic；Isolation；Antivirus；Vaccination

湖南省衛生廳科研項目（B2012-138）；長沙市科技局科研項目（K1205028-31）資助

1.長沙市疾病預防控制中心（410001）

2.中南大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系

3.佛羅里達大學公共衛生學院生物統計學系

△通信作者：胡國清，E-mail：huguoqing009＠gmail.com