米氮平治療伴有睡眠障礙圍絕經(jīng)期綜合征的臨床觀察

管瓊峰，范偉女，陳昭英，王佳佳（寧波市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江寧波 315010）

圍絕經(jīng)期綜合征又稱更年期綜合征，指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動(dòng)或減少所致的一系列以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主、并伴有神經(jīng)心理癥狀的癥候群。有部分患者以睡眠障礙、情緒低落、煩躁、軀體不適等自主神經(jīng)紊亂就診。在本研究中，筆者觀察了米氮平治療伴有睡眠障礙圍絕經(jīng)期綜合征的療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2011 年9 月－2014 年4 月我院收治的圍絕經(jīng)期綜合征女性患者100 例，均有睡眠障礙，或伴有情緒低落、煩躁、易怒、焦慮、抑郁、納差、乏力感等癥狀，均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版中圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神疾病史或重大疾病未愈；（2）1 個(gè)月內(nèi)接受過雌激素替代治療或精神類藥物治療；（3）酗酒或藥物依賴；（4）甲狀腺疾病或自身免疫性疾??；（5）血常規(guī)及肝腎功能異常。將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（52 例）和對(duì)照組（48 例）。研究組患者年齡（50.8±5.8）歲，病程（5.5±1.2）個(gè)月，漢密爾頓抑郁量表17 項(xiàng)（HAMD-17）評(píng)分（15.46±3.83）分，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分（15.40±3.07）分。對(duì)照組患者年齡（50.8±5.8）歲，病程（5.4±1.3）個(gè)月，HAMD-17 評(píng)分（15.44±3.48）分，PSQI 評(píng)分（15.39±3.16）分。兩組患者年齡、病程等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

研究組患者給予米氮平片（上海先靈葆雅制藥有限公司，規(guī)格：30 mg/片）起始劑量15 mg，睡前1～2 h服用，每日1次，1周后增加劑量并維持至30 mg。對(duì)照組患者給予谷維素片（山西云鵬制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/片）10 mg，飯后服用，每日3次。兩組患者療程均為8周。治療期間兩組患者均不給予其他抗抑郁藥、抗精神病藥或鎮(zhèn)靜安眠類藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者治療前后HAMD-17評(píng)分、PSQI評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。分別以HAMD-17評(píng)分、PSQI評(píng)分減分率判定抑郁療效和睡眠療效。PSQI得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。臨床痊愈：減分率≥75%；顯著進(jìn)步：50%～74%；好轉(zhuǎn)：25%～49%；無(wú)效：＜25%?？傆行剩剑ㄅR床痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。減分率＝（治療前評(píng)分－治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。采用不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定用藥的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者脫落情況

研究組患者有1例反悔接受本研究所用藥物治療，1例全身酸痛，共2 例患者脫落；對(duì)照組患者有5 例睡眠改善效果不佳，要求調(diào)整藥物，共5例患者脫落。

2.2 兩組患者治療前后HAMD-17評(píng)分比較

治療前，兩組患者HAMD-17 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者HAMD-17 評(píng)分顯著低于同組治療前及對(duì)照組同期，且8周末＜4周末＜2周末，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；對(duì)照組患者治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD-17評(píng)分比較（，分）Tab 1 Comparison of HAMD-17 scores between 2 groups before and after treatment（，score）

表1 兩組患者治療前后HAMD-17評(píng)分比較（，分）Tab 1 Comparison of HAMD-17 scores between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對(duì)照組比較，#P＜0.05；與治療2周末比較，ΔP＜0.05；與治療4周末比較，▲P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.05；vs.2 weeks，ΔP＜0.05；vs.4 weeks，▲P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較

治療前，兩組患者PSQI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者PSQI評(píng)分顯著低于同組治療前及對(duì)照組，且8周末＜4周末＜2周末，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；對(duì)照組患者治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較（，分）Tab 2 Comparison of PSQI scores between 2 groups before and after treatment（，score）

表2 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較（，分）Tab 2 Comparison of PSQI scores between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對(duì)照組比較，#P＜0.05；與治療2周末比較，ΔP＜0.05；與治療4周末比較，▲P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.05；vs.2 weeks，ΔP＜0.05；vs.4 weeks，▲P＜0.05

2.4 兩組患者抑郁療效比較

研究組患者抑郁總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者抑郁療效比較（例）Tab 3 Comparison of depression efficacies between 2 groups（case）

2.5 兩組患者睡眠療效比較

研究組患者睡眠總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.6 不良反應(yīng)

表4 兩組患者睡眠療效比較（例）Tab 4 Comparison of sleep efficacies between 2 groups（case）

研究組患者出現(xiàn)日間嗜睡4例，口干1例，體質(zhì)量增加8例（平均每例增加1.8 kg，其中1 例在8 周時(shí)增加3 kg，1 例用藥5 d 時(shí)出現(xiàn)全身肌肉酸痛，停藥2 d 后緩解，停止用藥并隨訪至8周未再發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.0%；對(duì)照組患者出現(xiàn)口干1 例，惡心1 例，便秘2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.3%；研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征可引起下丘腦-垂體-卵巢軸神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能紊亂，其中以失眠為最常見的癥狀，雌激素及其受體的減少是最主要的病因，但具體機(jī)制不明確。有研究認(rèn)為其與焦慮抑郁有關(guān)，治療焦慮抑郁可改善睡眠質(zhì)量[2]。激素替代治療雖可明顯改善臨床癥狀，但可能對(duì)乳腺和子宮內(nèi)膜有不良影響[3]，且以精神癥狀為突出表現(xiàn)的癥候群應(yīng)首選抗抑郁藥物，不建議使用激素替代治療[4]。近年來(lái)，對(duì)伴有中度以上情緒障礙的圍絕經(jīng)期患者使用抗抑郁藥治療也成為研究熱點(diǎn)。

米氮平具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，屬于去甲腎上腺素能和特定5-羥色胺（5-HT）能抗抑郁藥，對(duì)于伴有睡眠障礙的抑郁、焦慮及軀體化癥狀和廣泛性焦慮等有顯著療效[5]，且起效快速[6]。

有研究發(fā)現(xiàn)，米氮平可顯著縮短抑郁癥患者的入睡潛伏期，增加睡眠總時(shí)間，提高睡眠效率，盡早緩解失眠，增加治療的依從性，改善日間功能和總體功能，改善預(yù)后[7]。有研究報(bào)道，即使嚴(yán)重過量服用也不會(huì)引起毒性反應(yīng)[8]，但是體質(zhì)量增加問題較明顯。Fava M[9]對(duì)抗抑郁藥引起體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，認(rèn)為米氮平引起體質(zhì)量增加的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)介于5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIR）和三環(huán)類之間，不過早期顯著增加的體質(zhì)量可在長(zhǎng)期使用中恢復(fù)。米氮平對(duì)性功能幾乎沒有影響，且可以改善因SSIR 類藥物引起的性功能障[10]。米氮平引起關(guān)節(jié)和肌肉疼痛不適的報(bào)道非常罕見，經(jīng)筆者檢索僅Jolliet P[11]和Passie A[12]等報(bào)道過數(shù)例患者服用米氮平引起關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，停藥后均可自動(dòng)緩解，可能的機(jī)制是通過增強(qiáng)5-HT1介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)引起。本研究發(fā)現(xiàn)1例患者服藥后全身肌肉酸痛不適，實(shí)驗(yàn)室檢查并未發(fā)現(xiàn)異常，停藥后恢復(fù)，此不良反應(yīng)罕見且可迅速恢復(fù)，尚未引起廣泛關(guān)注，臨床需引起重視。谷維素臨床應(yīng)用廣泛，該藥治療輕度失眠的療效顯著，常用于圍絕經(jīng)期患者的輔助治療和研究對(duì)照。本試驗(yàn)中對(duì)照組患者抑郁療效、睡眠療效均低于研究組，其原因可能與納入的患者睡眠障礙較突出以及藥物劑量較?。?0 mg/d）有關(guān)，因此建議治療劑量可提高至60～90 mg/d。

綜上所述，米氮平治療伴有睡眠障礙圍絕經(jīng)期綜合征療效顯著，可改善睡眠，起效快速，但不良反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察。圍絕經(jīng)期的時(shí)限和癥候群表現(xiàn)從數(shù)月到數(shù)年不等，因此可根據(jù)患者病情調(diào)整用藥或撤藥。此外，本研究?jī)H觀察了8周，長(zhǎng)時(shí)間用藥情況需進(jìn)一步觀察，如何選擇合適的停藥時(shí)間和方式亦是今后工作的重點(diǎn)。

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