腹膜透析并金黃色葡萄球菌感染哌拉西林他唑巴坦用藥方案分析及優(yōu)化

甘露名，宋香清

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410008； 2.湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410013）

腹膜透析并金黃色葡萄球菌感染哌拉西林他唑巴坦用藥方案分析及優(yōu)化

甘露名1，宋香清2

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410008； 2.湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410013）

目的 促進(jìn)臨床合理用藥。方法 選擇2012年7月至2014年6月經(jīng)病原菌確診為金黃色葡萄球菌且對哌拉西林他唑巴坦（PIP/TAZ）敏感的住院腹膜透析患者51例，統(tǒng)計其給藥方案，利用抗菌藥物藥效學(xué)/藥動學(xué)（PK/PD）理論的主要評價參數(shù)以及內(nèi)生肌酐清除率（CCr）分析PIP/TAZ的給藥方案，并以此為依據(jù)優(yōu)化其用藥方案。結(jié)果 51例患者中有23例PIP/TAZ的給藥方案為每8 h 1次，28例為12 h 1次4.5 g，給藥劑量或給藥頻次明顯超過PK/PD理論以及CCr原則對抗菌藥物用藥的分析結(jié)果；通過PK/PD理論和CCr原則分析，對該類患者可推薦采用每24 h 1次1.5 g的給藥方案。結(jié)論 PK/PD理論及CCr原則是腹膜透析并感染患者抗菌藥物有效應(yīng)用和優(yōu)化給藥方案的依據(jù)，經(jīng)驗(yàn)用藥應(yīng)以藥學(xué)理論為指導(dǎo)，為患者提供安全、有效和合理的個體化用藥方案。

藥效學(xué)/藥動學(xué)理論；內(nèi)生肌酐清除率；腹膜透析；哌拉西林他唑巴坦

抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用是一項(xiàng)長期而艱巨的任務(wù)[1]。腹膜透析的感染患者由于腎功能不全，應(yīng)選擇劑量及毒副作用小、安全性及療效高的抗菌藥物，但臨床常忽視腎功能減退以及透析對藥代動力學(xué)的影響而導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)。藥效學(xué)/藥動學(xué)（PK/PD）理論已成為優(yōu)化抗菌治療方案的重要依據(jù)，越來越多的臨床數(shù)據(jù)也支持其可行性[2-3]，并逐漸得到國內(nèi)外抗感染化學(xué)治療專家的認(rèn)可。內(nèi)生肌酐清除率（CCr）是腎功能不全患者藥物劑量調(diào)整最具參考價值的指標(biāo)[4]。本研究中利用PK/PD理論模型以及CCr分析腹膜透析感染患者抗菌藥物的用藥方案，并對原方案提出優(yōu)化建議，現(xiàn)報道如下。

1 一般資料

收集我院2012年7月至2014年6月感染病原菌確診為金黃色葡萄球菌且對哌拉西林他唑巴坦（PIP/TAZ）敏感的腹膜透析住院患者 51例。患者平均年齡（49.4±5.6）歲，平均體重（59.0±7.8）kg；入院時平均體溫（37.9±0.12）℃，平均白細(xì)胞計數(shù)（13.82±1.03）×109/L，平均中性粒細(xì)胞（86.0±3.7）%，平均血清肌酐(SCr)值（578.6±25.81）μmol/L（已處于腎功能衰竭期）。PIP/TAZ的臨床給藥方案：23例采用每8 h予4.5 g(方案一)，其中5例患者有脂肪肝病史；28例采用每12 h予4.5 g(方案二)。

2 PIP/TAZ的PK/PD特性

因抗菌藥物的靶位濃度無法測定，臨床常用最低抑菌濃度（MIC）代替，但該指標(biāo)只能反映藥物的抑菌或殺菌活性高低，諸多研究表明，單用 MIC不能很好預(yù)測臨床結(jié)果，故根據(jù) MIC設(shè)計給藥方案并不理想[5-7]。因此必須結(jié)合藥物的PK，由此衍生的PK/PD綜合參數(shù)有 AUC/MIC（或用 AUIC表示）、血藥峰濃度（Cmax）/MIC、AUC＞MIC和 T＞MIC。T＞MIC指血藥濃度大于 MIC的持續(xù)時間，通常以占1個給藥區(qū)間的百分比來表示；AUC＞MIC指藥時曲線 MIC以上的 AUC部分。PK/PD綜合參數(shù)釋義見圖1。

圖1 抗菌藥物的藥時曲線與抗菌作用模式及相關(guān)參數(shù)釋義

PIP/TAZ屬β-內(nèi)酰胺類，根據(jù)PK/PD特點(diǎn)[8]，歸屬于時間依賴性且抗菌后效應(yīng)(PAE)較短的抗菌藥物。其抗菌作用特點(diǎn)是Cmax相對不重要，而血藥濃度維持在 MIC以上的時間更重要，一般在 MIC的4～5倍時殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，盲目加大劑量不僅不能提高療效，反而增大不良反應(yīng)的發(fā)生幾率[9]。其PK/PD的主要評價參數(shù)為 T＞MIC和 AUC＞MIC。這類藥物通常只有當(dāng)T＞MIC的時間超過給藥間隔時間的40%（青霉素類）至50%（頭孢菌素類）時療效才較明顯[10]。對于廣譜頭孢菌素類，國外學(xué)者一般認(rèn)為，T＞MIC超過給藥間隔的40%對臨床葡萄球菌屬療效最佳[11]。

3 PK/PD特性和CCr與給藥方案優(yōu)化

一般情況下，給藥間隔時間理應(yīng)根據(jù)藥物的PAE、消除半衰期（t1/2）以及對靶致病菌的效價或殺菌活性確定。由于PAE使藥物有效時間延長，給藥間隔應(yīng)根據(jù) T＞MIC加上PAE的持續(xù)時間適當(dāng)延長。β-內(nèi)酰胺類對各種革蘭陽性菌有1～3 h的PAE，而對各種革蘭陰性菌大多無PAE，藥物維持血藥濃度的時間主要取決于 t1/2[12]，給藥間隔時間應(yīng)根據(jù)藥物的 t1/2確定。t1/2和 PAE較長以及殺菌活性強(qiáng)者可延長給藥間隔時間，如頭孢曲松（t1/2為8.5 h）和碳青霉烯類，1天給藥1～2次就可維持血藥濃度而不降低療效[13]；但 t1/2短卻對靶致病菌效價甚高的藥物，少次給藥也可達(dá)到足夠的 T＞MIC，如頭孢噻肟 t1/2為1～2 h，因?qū)ΤＲ娭虏【腗IC都很低，1 d給藥2次也足以治療下呼吸道感染。

雖 β-內(nèi)酰胺類藥物治療指數(shù)大、安全性高，但許多品種如頭孢噻啶、頭孢唑林等第1代頭孢菌素有較大的腎毒性；同時許多頭孢菌素主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全會影響其PK，嚴(yán)重腎衰時可導(dǎo)致 t1/2延長達(dá) 20～30倍，從而導(dǎo)致藥物蓄積性不良反應(yīng)，故根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量尤為重要[14]。由于CCr與腎小球?yàn)V過率（GFR）基本呈平行關(guān)系，可定量正確反映腎功能狀態(tài)，以CCr估算腎功能損害程度并以此為指標(biāo)調(diào)整給藥劑量最具參考價值[4]。一般情況，CCr可用公式1 CCr男=[(140-年齡)×體重(kg)]/[72×SCr(mg/dL)]或 CCr男=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×SCr(μmol/L)]進(jìn)行計算。對于腎功能減退患者，臨床常用減量法、延長給藥間期以及減量和延長給藥間期相結(jié)合的方法調(diào)整給藥方案[15]。減量法即首次劑量按正常劑量給藥，然后保持給藥間期不變逐次減少用量，劑量可用公式2 DP=DN× t1/2N/t1/2P進(jìn)行計算；延長給藥間期法即保持每次用量不變，給藥間隔時間延長，給藥時間可用公式 3 TP=TN×t1/2P/t1/2N進(jìn)行計算。其中 D為劑量，T為重復(fù)給藥間隔時間，P為患者，N為正常人。

4 PIP/TAZ給藥方案的合理性應(yīng)用分析

4.1 相關(guān)PK/PD參數(shù)確定

PIP/TAZ微生物培養(yǎng)結(jié)果的菌株鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)采用法國生物梅里埃公司全自動微生物鑒定儀（BioMerieux Vitek-2）和藥敏測試板進(jìn)行，細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)采用κ-B法，檢測結(jié)果按2008年CLSI的藥物敏感性試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)判定。PIP/TAZ對葡萄球菌屬的藥物敏感性判斷標(biāo)準(zhǔn)是抑菌環(huán)直徑≥18 mm為敏感，直徑≤17 mm為耐藥；稀釋法測定其對金黃色葡萄球菌的 MIC值為8 mg/L。

PIP/TAZ在正常人和腎功能衰竭患者體內(nèi)的消除半衰期 t1/2分別為1 h和3 h[4]，而消除速率常數(shù) K則按公式 K=0.693/t1/2計算，故其在正常人和腎功能衰竭患者體內(nèi)的消除速率常數(shù) K分別為0.693和0.231。但本研究中，須考慮腹膜透析對藥物清除的影響，由于腹膜透析對PIP/TAZ的清除甚少[4]，故可基本忽略；PIP/TAZ的表觀分布容積(Vd)為0.18～0.3 L/kg，設(shè)定在腎衰患者體內(nèi)的 Vd為0.3 L/kg，考察患者的平均體重為59.0 kg，經(jīng)計算得平均 Vd為17.7 L。

4.2 基于PK/PD理論模型的給藥方案的合理性評價

假設(shè)PIP/TAZ的動力學(xué)模型為單房室模型，則采用一室模型對其單劑量恒速靜脈滴注的血藥濃度變化過程進(jìn)行處理，采用公式 4 C=K0(1-e-kt)/(K×Vd)和公式 5 C=Cmax×e-kt′。其中C為血藥濃度，K0為零級滴注速度(以單位時間的輸入量表示)，Vd為表觀分布容積，t為從給藥后開始計算到達(dá)峰濃度前的任一時間，t′為從達(dá)峰濃度后開始計算的任一時間。這2個公式分別反映了單劑量恒速靜脈滴注過程中和靜脈滴注結(jié)束后血藥濃度隨時間的變化。假設(shè)藥物在 T時間內(nèi)恒速輸注完成，則可計算C=MIC的時間 t1和 t=T時的 C(即為 Cmax)計算出 C=MIC的時間 t2，則 T＞MIC=T-t1+t2，并由此可計算 T＞MIC的百分?jǐn)?shù)。

以腹膜透析患者為分析對象，以臨床使用PIP/TAZ的實(shí)際給藥方案一（每8 h 1次4.5 g）為例進(jìn)行合理性分析。根據(jù)PIP/TAZ的說明書規(guī)定，滴注時間至少30 min，假設(shè)1 h內(nèi)恒速輸注完畢，則 K0=4 500 mg/h。根據(jù)單劑量靜脈輸注給藥的血藥濃度變化特征，將其抗金黃色葡萄球菌的 MIC=8 mg/L，K=0.231，Vd= 17.7 L及 T=1 h帶入公式 4可分別求得 t1為0.031 6 h和 Cmax 227 mg/L。將 C=MIC以及 Cmax帶入公式5得到 t2為14.482 7 h，故 T＞MIC為15.451 h，表明對腹膜透析患者只要給藥1次，則PIP/TAZ的抑菌時間可持續(xù)15.451 h；但臨床實(shí)際每隔8 h就給藥1次，也就是說在第2次給藥前的7.968 4 h內(nèi)，PIP/TAZ的血藥濃度一直處于 MIC之上，故 T＞MIC占給藥間隔的百分?jǐn)?shù)為99.6%，這一結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過利用 PK/PD理論模型優(yōu)化抗菌治療認(rèn)為的40%～50%。同理，計算PIP/TAZ臨床實(shí)際給藥方案二（每12 h 1次4.5 g）T＞MIC占給藥間隔時間的百分比以判定其合理性，結(jié)果為99.7%，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于40% ～50%。當(dāng)然上述兩種給藥方案均具有超長久的持續(xù)抑菌或殺菌效應(yīng)，理論上這正是時間依賴性抗菌藥物所需要的理想結(jié)果。但對于腹膜透析（已處于腎衰階段）患者，由于藥物的 t1/2延長，過短的給藥時間間隔既不能提高療效，而且還可能會導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)，增加耐藥幾率。故根據(jù)PK/PD理論，上述兩種給藥方案均欠妥。

4.3 基于CCr原則的給藥方案合理性評價

通過公式 2計算減量法的理論給藥方案，應(yīng)是每 8 h 1次1.5 g，即臨床若每間隔 8 h給藥1次的話，則單劑量應(yīng)是每次1.5 g。而臨床實(shí)際采用每8 h 1次4.5 g的給藥方案，給藥劑量明顯偏大。同時，采用公式1計算這類患者的平均CCr為11.3 mL/min，根據(jù)PIP/TAZ說明書關(guān)于腎功能減退患者的推薦給藥方案：當(dāng)CCr＜20 mL/min時，推薦使用劑量為9 g/d，分次用藥，每次給藥4.5 g，每12 h給藥1次。故根據(jù)藥品說明書，臨床每8 h 1次4.5 g的實(shí)際給藥方案，其給藥頻次明顯偏高。故每8 h 1次4.5 g的給藥方案，無論是根據(jù)PIP/TAZ藥品說明書關(guān)于腎功能減退的推薦給藥方案，還是根據(jù)CCr計算得到的給藥方案，都欠妥。

通過公式3計算延長間隔時間法的理論給藥方案，應(yīng)是每24 h 1次4.5 g。而臨床實(shí)際采用每12 h 1次4.5 g的給藥方案，給藥頻次明顯偏高。但每12 h 1次4.5 g的給藥方案則符合根據(jù)PIP/TAZ說明書采用CCr值推薦的給藥方案。但這種推薦給藥方案經(jīng)計算 T＞MIC占給藥間隔的百分?jǐn)?shù)為99.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過根據(jù)PK/PD理論要求的40%～50%，說明這種給藥方案理論上可進(jìn)一步優(yōu)化。

哌拉西林的血清蛋白結(jié)合率較低，僅17% ～22%，且在肝臟中不被代謝，僅少量藥物在腸道內(nèi)通過細(xì)菌水解為無活性藥物，肝功能正常者也僅有10%～20%的給藥量經(jīng)膽汁排出。表明哌拉西林的排泄基本以原形藥物并主要經(jīng)由腎臟排泄，非腎排泄較少。基于PIP/TAZ上述的藥動學(xué)特性，可推測肝功能異常的患者經(jīng)膽汁排泄會更少，導(dǎo)致游離的血藥濃度會更高。雖哌拉西林和他唑巴坦的消除半衰期在腎功能減退時延長并不顯著（分別延長2倍和4倍），藥物蓄積的可能性小，導(dǎo)致的其他不良反應(yīng)也少見[16]；但大劑量給藥時，也可偶見青霉素腦病，尤易出現(xiàn)于腎功能衰竭患者[4]。腹膜透析患者腎功能已處于衰竭期，考察患者中還有5例腹膜透析患者有脂肪肝病史，但臨床依然采用 PIP/TAZ每8 h 1次4.5 g的給藥方案，鑒于腹膜透析對PIP/TAZ清除甚少以及肝功能損害患者對其代謝更少的特點(diǎn)，可知PIP/TAZ在腹膜透析患者體內(nèi)的游離血藥濃度會更高，加之大劑量或高頻次給藥，勢必會進(jìn)一步增高PIP/TAZ的游離血藥濃度，增加青霉素腦病出現(xiàn)的幾率。

4.4 合理給藥方案建議

綜上分析，筆者認(rèn)為，若將減量法的給藥方案（每 8 h 1次1.5 g）改為每24 h 1次1.5 g，經(jīng)計算得 T＞MIC為10.632 h，占給藥間隔的百分比為44.3%，既符合PK/PD理論模型對時間依賴性抗菌藥物 T＞MIC占給藥間期百分比的要求，又滿足了根據(jù)CCr原則對劑量調(diào)整的要求，還可減少由于藥物蓄積可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)。理論上講，這種給藥方案應(yīng)該可行。

5 討論

由本研究可見，主要涉及的問題是腹膜透析患者抗菌藥物的單次給藥劑量偏大或給藥間隔時間過短等。因腹膜透析患者特殊的生理、病理?xiàng)l件，導(dǎo)致其抗感染的藥物治療方案和可能發(fā)生的藥品不良反應(yīng)均不同于普通感染患者，醫(yī)師雖具有豐富的診斷治療知識和用藥經(jīng)驗(yàn)，但對于特殊人群用藥的藥效學(xué)和藥動學(xué)等知識相對欠缺。PK/PD理論是制訂安全有效的抗感染治療方案的原則，CCr是腎功能減退患者藥物劑量調(diào)整的參考指標(biāo)。對于腹膜透析并發(fā)感染的患者，臨床除根據(jù)微生物培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的抗菌藥物外，還應(yīng)考慮腹膜透析對抗菌藥物清除的影響。抗菌藥物給藥方案應(yīng)結(jié)合PK/PD理論與CCr原則制訂，合理應(yīng)用，盡量減少不良反應(yīng)，使患者獲得優(yōu)良的醫(yī)療服務(wù)。作者簡介:甘露名，大學(xué)本科，藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)和臨床藥學(xué)研究，（電子信箱）183604458＠qq.com。

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Study on Application of PK/PD Theory and CCr in Determining PIP/TAZ′s Dose Regimen in Peritoneal Dialysis Patients with S.Aureus Infection

Gan Luming1,Song Xiangqing2
(1.Department of Pharmacy,Xiangya Hospital of Central South University,Changsha,Hunan,China 410008; 2.Department of Pharmacy,Hunan Provincial Tumor Hospital,Changsha,Hunan,China 410013)

Objective To investigate and analyze the rationality of the piperacillin/tazobactam(PIP/TAZ)dose regimen used in the peritoneal dialysis patients with S.aureus infection by applying the pharmacokinetics/pharmacodynatics(PK/PD)theory and creatinine clearance rate(CCr),meanwhile,to recommend a optimized dose regimen so as to ptovide reference for the rational use of PIP/TAZ in these patients.Methods 51 peritoneal dialysis inpatients with S.aureus infection sensitive to PIP/TAZ were selected and their dose regimens were performed the statistics.The dose regimens of PIP/TAZ were analyzed by using the main evaluation parameters of PKPD theory and CCr,Furthermore,on this basis the dose regimen of PIP/TAZ was optimized.Results Among 51 cases,the dose regimen of PIP/TAZ in 23 cases was giving 4.5 g of PIP/TAZ once per 8 h and which in 28 cases was giving 4.5 g of PIP/TAZ once per 12 h, their dosage or dosing frequency significantly exceeded the analytical results to antibiotics with the PK/PD theory and CCr principle; the dose regimen of PIP/TAZ 1.5 g,once per 24 h could be recommended by applying the PK/PD theory and CCr principle.Conclusion The PK/PD theory and CCr principle are the basis the effective application of antibacterial drugs and optimization of dose regimen.The empirical medication should take the pharmacy theory as the guidance to provide safe,effective and rational individualized medication for patients.

PK/PD theory;endogenous creatinine clearance rate;peritoneal dialysis;piperacillin tazobactam

2014-09-28)

R969.3；R978.1

A

1006-4931(2015)13-0044-03