器官移植

文|馬　迪

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器官移植

文|馬迪

微型電腦一直是人類的夢想，它源于一個非常樸素的觀念：疾病是因為身體的某個部分無法正常工作，若能像機器替換零件一樣，用好的替代壞的，疾病就可以痊愈，生命也能夠延長。但時間和事實證明，器官移植是一個布滿荊棘而又充滿希望的領(lǐng)域，每一次進步都需要艱苦的探索。

要說廣義的器官移植，公元前600年就有古希臘醫(yī)生進行過植皮手術(shù)的記錄。而人類真正實現(xiàn)實體器官移植的歷史只有60年。1954年，美國波士頓的醫(yī)學(xué)專家成功地完成了第一例人體器官移植手術(shù)——腎移植手術(shù)。為了避免排斥反應(yīng)這個最大的難題，這次手術(shù)是在一對同卵雙胞胎身上進行的。

通過無數(shù)次的嘗試和失敗，人們了解到了關(guān)于血型、人類白細胞抗原（HLA）、免疫排斥反應(yīng)的知識。尤其是排斥反應(yīng)，是器官移植最大的難關(guān)。生物有著一種天賦的能力，能對進入體內(nèi)的外來“非己”組織器官加以識別、控制、摧毀和消滅，常導(dǎo)致移植器官壞死，甚至直接造成主體的死亡。

19世紀(jì)60年代科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種有效的免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤（1961）、潑尼松（1963）、環(huán)磷酰胺（1971）等。直到70年代后期，環(huán)孢菌素廣泛應(yīng)用，器官移植才成為常規(guī)療法。如今人類自身間的器官移植已經(jīng)非常普遍。目前，全世界每年進行約1萬多例腎移植、1000例肺移植、2000例心臟移植、4000例肝移植和1000例胰移植手術(shù)，這些患者都是通過他人捐獻的器官獲得新生。

然而數(shù)十年以來，器官資源短缺一直是個棘手而緊迫的難題。比如中國是全球器官捐獻率最低的國家之一，每年約有30萬人因罹患各種疾病需要器官移植；而在美國，平均每天亦有22位病人在等待器官移植中死去。生物學(xué)家一直致力于尋找移植用器官的替代資源，人捐的器官不夠用，用其他動物的怎么樣呢？

從這個角度看，器官移植其實分為兩種：同一物種、不同個體之間的移植（如將一個人的腎臟移植給另一個人）稱為同種異體移植；不同種的動物間的移植（如將黑猩猩的心或狒狒的肝移植給人），則統(tǒng)稱為異種移植。

異種移植其實比同種移植開始得更早。1905年，法國醫(yī)生將兔腎植入了腎功能衰竭的兒童體內(nèi)，但16天后，這個孩子死于排斥反應(yīng)導(dǎo)致的肺部感染。此后，法、德、美等國的研究者都加入到異種移植器官研究中，試驗對象包括兔、貓、狗、羊等物種。

多次的失敗案例讓外科醫(yī)生的目標(biāo)很快轉(zhuǎn)移到與人類血緣更近的靈長目動物上。但由于對移植免疫機理缺乏認識，即使當(dāng)時移植成功，患者生存時間也難以長久。事實上，靈長目動物數(shù)量相對稀少，孕產(chǎn)、成長期長，它們的器官也與人類不盡相同，而且容易引起倫理上的爭議，并不是理想的“器官供應(yīng)源”。

生物學(xué)家認為理想的器官供體應(yīng)該是一種經(jīng)過長期馴化的動物，千挑萬選之下，家豬脫穎而出。19世紀(jì)90年代，歐美政府曾花大力氣來推動豬器官移植項目，幾個全球大藥廠也投了巨資希望解決豬器官的人體排斥問題。眼看著成功有望，卻被一顆“不定時炸彈”攔住了去路，研究陷入停滯。

這顆“炸彈”就是豬基因組里的“內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒”。這種病毒在豬身上不會產(chǎn)生毒性，但是當(dāng)豬的細胞和人的細胞接觸時，這種病毒就可能從豬的基因組“跳”到人的基因組中，為人類帶來意想不到的疾病。

異種病毒傳播之所以令人畏懼，與我們熟悉的幾個名字有關(guān)：艾滋病、埃博拉、SARS、禽流感……在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認知中，這些都被認為是動物體內(nèi)的“內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒”傳播給人類帶來的災(zāi)難。因此，如果無法去除豬體內(nèi)的“內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒”，它的器官與人體再契合也無法使用。

想要利用豬器官，必須先滅掉這種病毒。前不久，哈佛大學(xué)喬治·徹奇研究小組取得了重大進展，他們利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，成功地在豬基因組中使這些病毒基因失效。

CRISPR/Cas9是一套非常厲害的“編輯器”，可以依據(jù)需要改變某些基因的序列。近兩年來，CRISPR/Cas9技術(shù)被廣泛用于各個物種的基因編輯，從對常見生物的基因編輯，到更為廣泛的遺傳疾病治療研究，這一技術(shù)正在生命科學(xué)領(lǐng)域引起極為深刻的影響。

徹奇的團隊首先鎖定了一個關(guān)鍵基因：pol，正是這個基因讓病毒能夠藏進其他物種的基因組里。這個基因數(shù)量眾多—在一種豬腎上皮細胞里就足足有62套備份，逐個消滅起來實在是太麻煩了。徹奇和同事利用前面說到的“編輯器”，專門針對這個基因設(shè)計了一枚“定向?qū)棥保簿褪且粭l合適的導(dǎo)向RNA。這是一次史無前例的大規(guī)模編輯，實驗結(jié)果非常成功。

97％—100％的pol基因都被研究者的“導(dǎo)彈”轟成了渣—如果將這樣的豬腎移植進人體，病毒的感染效率將被削弱近1000倍，幾乎沒有了惹事的能力。由于CRISPR/Cas9的打擊非常精確，修改并沒對目標(biāo)區(qū)域以外的基因組產(chǎn)生任何影響。

感謝器官移植技術(shù)的發(fā)展，使器官衰竭的病人有了延長生命的希望。也許在不遠的未來，豬將成為人類的“救星”，拯救千萬人的生命。那么接下來的問題就是：萬一有一天，我的胸腔里跳動著一顆豬的心臟，我還能夠像從前一樣心安理得地享用美味的火腿熏肉嗎？