沙利度胺治療多發性骨髓瘤的療效及對血清相關指標的影響

段俊虎

作者單位：441000 湖北醫藥學院附屬襄陽醫院

沙利度胺治療多發性骨髓瘤的療效及對血清相關指標的影響

段俊虎

作者單位：441000 湖北醫藥學院附屬襄陽醫院

【摘要】目的探討沙利度胺治療多發性骨髓瘤的療效及其對血清相關指標的影響。方法將90例多發性骨髓腫瘤患者按照入院順序隨機分為2組，各45例。對照組患者接受VAD方案化療，觀察組患者則采用沙利度胺聯合VAD方案，比較2組間療效差異以及疾病相關指標差異。結果2組患者間療效等級比較，差異有統計學意義；觀察組總有效率為75.56%，顯著高于對照組的51.11%(P<0.05)。治療后第8、16周，觀察組患者血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓漿細胞含量、ESR顯著低于對照組，血紅蛋白含量顯著高于對照組；觀察組CRP、IL-6、TNF-α和 sFas水平顯著低于對照組，IL-33水平顯著高于對照組，P<0.05。結論沙利度胺能調節MM疾病相關因子的表達，改善MM疾病指標，與VAD方案聯用時能提高療效。

【關鍵詞】沙利度胺；多發性骨髓瘤；療效；血清指標

Efficacy of Thalidomide Formultiple Myeloma Tumor and Its Influence on Related Serum Indicators

DUANJunhu.XiangyangHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Xiangyang，441000

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy of thalidomide for patients with multiple myeloma tumor(MM)and its influence on related serum indicators.Methods90 patients with multiple myeloma tumor were randomly divided into the control group and the observation group，each group had 45 cases.The control group received VAD chemotherapy，and the observation group received VAD chemotherapy combined with thalidomide.Then the differences of efficacy and diseases related indicators between the 2 groups were compared.ResultsThere was significant difference in the efficacy rating between the 2 groups of patients,the total effective rate of the observation group was 75.56% which was significantly higher than 51.11% in the control group.After 8，16 weeks of treatment，the serum levels of β2-MG，M protein，the bone marrow plasma cell content and ESR of the observation group were lower than those of the control group，while the hemoglobin content was higher than that of the control group；and the serum levels of CRP，IL-6，TNF-α and sFas of the observation group were lower than those of the control group，but the level of IL-33 was higher than that of the control group，allP<0.05.ConclusionThalidomide can effectively regulate the expression of MM disease-related factors，improve MM disease indicators，and can improve efficacy when combined with VAD program.

【Key words】Thalidomide；Multiple myeloma tumor；Efficacy；Serum indicators

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:295～297)

多發性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細胞病，其腫瘤細胞起源于骨髓中的漿細胞，MM的病理特征為骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M蛋白)過度生成，多數患者還伴有多發性溶骨性損害、貧血、高鈣血癥、腎臟損害等臨床表現。MM是一種難以治愈的惡性腫瘤，過去臨床上常采用激素加載化療藥物治療，常用的化療方案有VAD(長春新堿、阿霉素、地塞米松)、M2(環磷酰胺、長春新堿、卡氮芥、馬法侖、潑尼松)、MP(馬法侖、潑尼松)等，雖然能取得一定的療效，但是完全緩解率有限[1-2]。因此，臨床上一直在尋找治療MM的新藥。沙利度胺是一種抗腫瘤血管生成的化療藥物，能與抗腫瘤細胞藥物發揮協調作用，發揮抗MM的療效。也有臨床研究發現沙利度胺與化療方案聯用時能提高療效，但是未見沙利度胺對多發性骨髓瘤患者血清疾病相關指標影響的報道，因此我們開展了以下研究。

1資料與方法

1.1　臨床資料

收集2011年1月至2014年2月期間來我院就診的多發性骨髓腫瘤病例，納入標準：①符合以下標準之一者，骨髓中漿細胞>30%；病理檢查證實為骨髓腫瘤；血清含有M蛋白[3]。② 年齡小于70周歲。③ ISS分期為Ⅱ～Ⅲ期。共計納入90例，按照入院順序隨機分為2組，各45例。對照組中男性24例，女性21例；平均年齡(52.64±9.81)歲；ISS分期Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；臨床分型，IgG型18，IgA型12例，輕鏈型15例；MBD分級，0級20例，1級8例，2級13例，3級4例。觀察組中男性26例，女性19例；平均年齡(53.16±9.72)歲；ISS分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期16例；臨床分型：IgG型15例，IgA型14例，輕鏈型16例；MBD分級：0級21例，1級7例，2級12例，3級5例。經統計學分析，2組患者間性別、年齡及病情進展等基線資料無顯著差異，具有可比性。

1.2　方法

1.2.1治療方法所有患者均接受VAD方案化療：d0～4，注射用長春新堿0.5 mg；d1～4，注射用阿霉素10 mg/m2；d1～4，d17～20，注射地塞米松20～40 mg。1個療程為28天，連續治療4個療效。觀察組患者在此基礎上加用沙利度胺，起始劑量為50 mg/d，按照療效及副反應情況，每周以50～100 mg/d，直至患者不耐受或達到最高劑量300 mg/天。

1.2.2觀察指標治療4個療程后，比較2組間療效差異。療效判斷標準參照“血液病診斷及療效標準”，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、輕微緩解(MR)、無變化(NC)和疾病進展(PD)5個等級，總有效率=CR+PR。CR：臨床表現消失，骨髓內漿細胞含量在5%以下；PR：血清M蛋白水平下降50%以下，腫瘤體積縮小50%以上；MR：血清M蛋白水平下降25%以下，腫瘤體積縮小25%以上；PD：血清M蛋白水平上升25%以下，腫瘤體積上升25%以上；NC：未達到上述標準者。

分別于治療前及治療后第8、16周，對疾病相關指標進行檢測。空腹取血10 ml，取5 ml分離血清，采用ELISA試劑盒檢測血清β2-微球蛋白(β2-MG)、C反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-33(IL-33)和可溶性Fas(sFas)水平。另取2 ml采用全自動生化分析儀檢測血紅蛋白、紅細胞沉降率(ESR)、M蛋白水平。同時行骨髓細胞學檢測，記錄骨髓漿細胞含量。

1.3　統計學處理

對計量資料進行t檢驗；計數資料進行卡方檢驗；其中組間療效等級比較采用秩和檢驗，療效指標總有效率組間比較采用確切概率法。軟件包為SPSS17.0，P<0.05為組間差異有統計學意義。

2結果

2.1　2組患者間療效比較

研究結果顯示2組患者間療效等級比較，差異有統計學意義(Z=3.55，P<0.05)；觀察組總有效率為75.56%，顯著高于對照組的51.11%(t=3.76，P<0.05)。見表1。

表1　2組患者間療效比較(例，%)

2.2　治療前后2組患者疾病相關指標的比較

檢查結果顯示治療前2組患者間各項疾病相關指標均無統計學差異，P>0.05；治療后第8、16周，觀察組患者血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓漿細胞含量、ESR顯著低于對照組，血紅蛋白含量顯著高于對照組，P<0.05。結果見表2。

±s)

注：*為與對照組同時期比較，P<0.05。

2.3　治療前后2組患者間血清疾病相關因子水平比較

檢測結果顯示治療前2組患者間血清疾病相關因子的水平亦無統計學差異，P>0.05；治療后觀察組CRP、IL-6、TNF-α和sFas水平顯著低于對照組，IL-33水平顯著高于對照組，P均<0.05。見表3。

±s)

注：*為與對照組比較，P<0.05。

3討論

目前VAD方案是臨床上治療MM的主要方案之一，報道顯示VAD方案治療MM的有效率在50%～70%之間[4]，我們研究結果顯示VAD治療MM的總有效率為51.11%，與前人的報道相一致。可見單純VAD治療MM的療效并不理想，有相當一部分患者還會發生耐藥或復發，因此臨床上一直在尋找MM的治療新方案，其中沙利度胺聯合化療治療MM是近年來MM治療領域的重大進步之一[5]。沙利度胺一方面調節血管內皮細胞黏附分子的表達，發揮抑制骨髓瘤生長的作用，另一方面通過刺激T淋巴細胞，增加細胞免疫能力和自然殺傷細胞的活性而發揮免疫調節的功效。已有研究報道稱沙利度胺聯合VAD、MP方案能有效提高化療后MM的緩解率[6-7]。我們的研究結果也揭示加用沙利度胺治療后，觀察組患者治療總有效率達到了75.56%，相比于僅采用VAD方案的對照組，療效有了相當大的提升。

另外我們的研究結果顯示血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓漿細胞含量、ESR顯著低于對照組，血紅蛋白含量顯著高于對照組，P<0.05。β2-MG是1種由血小板、淋巴細胞和白細胞分泌的小分子球蛋白，由腎臟分泌。MM患者通常合并有腎功能衰竭，因此血清β2-MG水平會高于正常健康人群，當其病情得到緩解后，血清β2-MG也會隨之下調[8]。M蛋白水平及骨髓漿細胞含量、ESR上升和血紅蛋白含量下降均是MM臨床診斷的標準。因此我們可以推斷出沙利度胺聯合VAD方案治療MM的療效優于單純的VAD方案。

CRP、IL-6、TNF-α、IL-33和sFas均是與MM疾病發生發展密切相關的血清疾病標志物。基礎研究證實MM患者體內明顯的Th1/Th2不平衡，Th1/Th2較正常健康人群明顯升高[9]。因此炎癥反應與MM疾病進展存在相關性，CRP、IL-6、TNF-α、IL-33均是臨床常用的炎癥細胞因子。CRP由肝細胞合成，是一種急性時相蛋白，當機體受到組織損害或者微生物入侵后發生炎癥反應，CRP分泌量會明顯上升[10]。IL-6由多發性骨髓瘤細胞、骨髓基質細胞、成骨細胞等分泌，具有抑制細胞凋亡和促進細胞增殖的雙向調節作用，是促進骨髓瘤細胞生長的關鍵細胞因子[11]。IL-33是最新發現的嚴重細胞因子，能誘導其他效應因子的釋放，發揮免疫調節作用。有研究發現MM患者血清IL-33水平顯著低于正常人群，IL-33水平還隨著MM的增加而下降[12]。sFas是TNF受體家族的成員之一，sFas通過與細胞Fas的競爭性結合阻斷Fas介導的細胞凋亡，MM患者血清sFas水平會高于正常人群[13]。我們研究結果顯示觀察組CRP、IL-6、TNF-α和 sFas水平顯著低于對照組，IL-33水平顯著高于對照組，同樣能證明上述觀點。

綜上所述，沙利度胺能調節MM疾病相關因子的表達，改善MM疾病指標，與VAD方案連用時能提高療效。

參考文獻

[1]Palumbo A，Aanerson K.Multiple myeloma〔J〕.N Engl J Med，2011，364(11)：1046-1060.

[2]徐嵐，王焰，吳文,等.多發性骨髓瘤182例臨床分析〔J〕.中華醫學雜志，2010，90(14)：972-977.

[3]陸在英，鐘南山.內科學〔M〕.第7版.北京：人民衛生出版社，2008：629.

[4]Zhao Y，Dou LP，Wang SH，et al.The efficacy and safety of PAD and VAD regimens for untreated multiple meyeloma〔J〕.Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2010，49(9)：762-764.

[5]吳憲.沙利度胺治療多發性骨髓瘤12例效果觀察〔J〕.大連醫科大學學報，2009，31(3)：376-377.

[6]孟亞紅，韓秀華，孫麗華.沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤的療效〔J〕.中國臨床醫學，2013，21(1)：63-65.

[7]高力，張曦.血管新生抑制劑沙利度胺在多發性骨髓瘤治療中的作用和地位〔J〕.臨床內科雜志，2011，30(6)：378-380.

[8]王炳龍，劉燦，趙曉璇,等.血清β2-微球蛋白對多發性骨髓瘤的診斷價值〔J〕.國際檢驗醫學雜志，2011，32(14)：1563-1564.

[9]Ogawara H，Handa H，Ymazkai T，et al.High Thl/Th2 ratio in Patients with multiple myeloma〔J〕.Leuk Res，2005，29(2)：135-140.

[10]譚轉歡.多發性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、TNF-α、hs-CRP 及IL-6 水平檢測的臨床意義〔J〕.中國現代醫生，2012，50(11)：90-91.

[11]Hao M，Zhang L，An G，et al.Suppressing miRNA-15a /-16 expression by interleukin-6 enhances drug-resistance in myeloma cells〔J〕.J Hematol Oncol，2011，4：37-45.

[12]高樹雨，牛淑麗.多發性骨髓瘤患者血清IL-3和IL-6水平的變化及其臨床意義〔J〕.海南醫學，2014，25(4)：529-530.

[13]童杰峰，許曉華，盧興國,等.多發性骨髓瘤患者血漿可溶性Fas水平檢測及其臨床意義〔J〕.實用腫瘤雜志，2001，16(3)：167-169.

(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-10-22修回日期 2014-12-25)

中圖分類號：R733.3

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0295-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.042