欖香烯聯(lián)合NP方案綜合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

劉俊莉　李瑞霞　郭　治　張　敏　靳　毅　宋新霞

欖香烯聯(lián)合NP方案綜合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

劉俊莉李瑞霞郭治張敏靳毅宋新霞

作者單位：054031 河北省邢臺市人民醫(yī)院

【摘要】目的觀察欖香烯聯(lián)合NP化療方案、沙利度胺以及化療前24 h口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)綜合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效。方法將136例晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為對照組和綜合治療組，各68例。綜合治療組給予長春瑞濱、順鉑化療及口服沙利度胺、靜脈滴注欖香烯注射液，化療前24 h口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)等治療；對照組給予長春瑞濱、順鉑化療。21天為1個周期，2~3個周期后評價療效。結(jié)果綜合治療組有效率(CR+PR)為76.5%(52/68)，明顯高于對照組48.5%(33/68)；綜合治療組1年、2年、3年生存率分別為88.2%、57.4%、33.8%，中位生存期為22個月；而對照組分別為60.3%、29.4%、13.2%，中位生存期為9個月。2組生存差異比較，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。 KPS評分及體重變化綜合治療組明顯好于對照組(P<0.01)。綜合治療組及對照組Ⅱ度及Ⅱ度以上胃腸道反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.2%(11/68)和47.1%(32/68)，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論欖香烯聯(lián)合NP化療方案、沙利度胺以及化療前24 h口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)綜合治療晚期非小細(xì)胞肺癌能明顯提高患者近期治療有效率和生存率，降低腫瘤耐藥，提高化療藥物的療效，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；欖香烯注射液；沙利度胺；質(zhì)子泵抑制劑

Clinical Observation of Elemene Combined with NP Chemotherapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer

LIUJunli，LIRuixia，GUOZhi，etal.XingtaiPeople’sHospital，Xingtai，054031

【Abstract】ObjectiveTo observe the curative effects of comprehensive treatment of elemene，NP chemotherapy，thalidomide and oral PPI 24 hours before chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods136 advanced non-small cell lung cancer patients were randomly divided into the control group and the comprehensive treatment group，each with 68 cases.The comprehensive treatment group were given elemene，thalidomide combined with navelbine，cisplatin chemotherapy， and oral PPI 24 hours before chemotherapy.The control group were given navelbine，cisplatin chemotherapy.21 days as a cycle，curative effects were evaluated after 2 or 3 cycles.ResultsEfficiency(CR+PR)of the comprehensive treatment group was 76.5%(252/68)，which was obviously higher than that of the control group 48.5%(33/68).1-，2-，3-year survival rates of the comprehensive treatment group were 88.2%，57.4%，33.8% respectively，and those of the control group were 60.3%，29.4%，13.2% respectively.The median survival time of the comprehensive treatment group and the control group were 22 months and 9 months respectively，there were significant differences(P<0.01).KPS score and weight change of the comprehensive treatment group were better than those of the control group(P<0.01).Incidence of Ⅱdegree and Ⅱdegree above gastrointestinal reactions were 16.2%(11/68) and 47.1%(32/68)，there were statistically significant difference(P<0.01).ConclusionElemene，thalidomide combined with navelbine，cisplatin chemotherapy，and oral PPI 24 hours before chemotherapy can significantly improve short-term efficiency and survival rate of advanced non-small lung cancer patients，reduce the resistance of antineoplastic drugs，enhance curative effect of chemotherapeutic drugs，heighten the function of immune system of the body and improve the life quality of patients.

【Key words】Non-small cell lung cancer(NSCLC)；Elemene；Thalidomide；Proton pump inhibitors

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:201～204)

目前標(biāo)準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療方案是4～6周期鉑類聯(lián)合第3代細(xì)胞毒藥物，但該方案治療效果近年來仍不理想，有效率低，中位生存期短。為進(jìn)一步提高晚期NSCLC患者的療效，提高患者生存時間和生存質(zhì)量，探索治療NSCLC的新技術(shù)，我院自2008年1月至2013年12月對晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用NP方案化療聯(lián)用欖香烯注射液、沙利度胺及化療前24 h和口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)綜合治療與單純NP方案化進(jìn)行療對照研究，對臨床療效進(jìn)行觀察和評定，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1　臨床資料

自2008年1月至今共入組Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者136例，其中男性85例，女性51例，年齡 40～70歲，中位年齡53歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC患者，經(jīng)過CT、X線、B超等影像學(xué)證實(shí)有可測量的客觀病灶及無腦轉(zhuǎn)移。簽署知情同意書。根據(jù)國際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[1]，臨床分期為ⅢB期～Ⅳ期，其中ⅢB期88例，Ⅳ期48例，Karnofsky評分為65～90分。大細(xì)胞癌11例，鱗癌72例，腺癌53例。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析各組在年齡、性別、病種、疾病分期等構(gòu)成比上均無顯著性差異。經(jīng)檢查證實(shí)，患者均無嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙和其他器質(zhì)性疾病，血常規(guī)正常。估計生存期在3個月以上。136例患者采用抽簽法隨機(jī)分為單純NP方案化療組(對照組)和NP方案化療聯(lián)用欖香烯注射液、沙利度胺及化療前24 h口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)綜合治療組(治療組)，每組各68例。

1.2　治療方法

對照組采用NP化療方案：長春瑞濱(NVB)，25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑(DDP)，30 mg/m2，第1～3天靜脈滴注。治療組(綜合治療組)采用上述NP化療方案的同時聯(lián)合以下療法。欖香烯500 mg，靜脈滴注，每日1次，連用21天為1個療程。口服沙利度胺200 mg/天，連用21天為1個療程。如副作用難以忍受則停止用藥。在NP化療前24 h口服奧美拉唑腸溶膠囊(長春北華制藥)40 mg，2次/日，連用10天。

1.3　療效評價

客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)：按照《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》原發(fā)性支氣管肺癌分冊化療評價標(biāo)準(zhǔn)[2]評價療效，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無變化(NC)，進(jìn)展(PD)。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級進(jìn)行評價。生活質(zhì)量按行為狀態(tài)評分及體重變化來評價：①行為狀態(tài)評分，陽性：對于KPS評分為60或70的患者，治療后KPS評分較治療前增加≥20分且持續(xù)時間≥4周者；陰性：治療后KPS評分較治療前減少≥20分且持續(xù)時間≥4周者；穩(wěn)定：其他結(jié)果者。②體重變化，陽性：治療后體重較治療前增加≥7%(除外體腔積液的重量)，且持續(xù)時間≥4周者；非陽性：其他結(jié)果者。有效率：CR+PR。

1.4　臨床觀察及檢測項目

除對臨床癥狀進(jìn)行觀察及做CT、MRI檢查外，還做血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)檢測及血Rt、AFP檢測，WBC計數(shù)，肝腎功能檢測。生存期自治療開始之日起觀察。

1.5　統(tǒng)計學(xué)方法

選用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS13.0，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2結(jié)果

2.1　臨床近期療效

每組患者在治療2個周期后，根據(jù)X線、CT檢查結(jié)果統(tǒng)計分析，綜合治療組有效率76.5%，顯著高于對照組48.5%(χ2=11.33，P<0.01)，表明欖香烯等綜合治療，可使腫塊快速縮小，有效率明顯提高。見表1。

表1　2組近期療效比較(例，%)

2.2　生存率和中位生存期

欖香烯綜合治療組1、2、3年生存率及中位生存期明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，說明欖香烯綜合治療在提高患者生存期方面，明顯優(yōu)于單純NP化療組。見表2。

表2　2組生存率與中位生存期比較

2.3　KPS評分及體重變化

KPS評分陽性率2組分別為47.1%和17.6%(P<0.01)；體重變化陽性率2組分別為30.9%和8.3%(P<0.01)，說明欖香烯綜合治療組能夠明顯提高患者行為狀態(tài)評分，治療后患者體重明顯增加，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3　2組KPS評分及體重變化比較(例，%)

2.4　血清血管內(nèi)皮生長因子治療前后水平比較

收集2組患者治療前1周、治療后1周、1個月早晨空腹靜脈血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行檢測，試劑盒購于晶美生物工程有限公司。治療后治療組血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平下降明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

組別治療前1周治療后1周治療后1月治療組304.85±3.81243.14±3.67*113.32±3.77*對照組311.45±4.28320.25±4.35230.64±4.11

注：*為與對照組比較，P<0.05。

2.5　不良反應(yīng)

綜合治療組及對照組Ⅱ度及Ⅱ度以上胃腸道反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.2%(11/68)和47.1%(32/68)，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.99，P<0.01)。見表5。

表5　治療后2組不良反應(yīng)比較(例，%)

3討論

欖香烯注射液由我國學(xué)者自主研發(fā)成功，主要成分為β-欖香烯，同時含有少量r-和δ-欖香烯及其它萜類化合物。欖香烯是從姜科植物溫郁金中提取的抗癌有效成分，根據(jù)β-欖香烯有直接的腫瘤抑制功能，對肺癌細(xì)胞的抑制作用呈一定的時間依賴性和劑量相關(guān)性，對腫瘤細(xì)胞的 DNA、RNA 合成均有抑制作用。研究表明[3-7]，β-欖香烯通過下調(diào) Bcl-2、Survivin 基因表達(dá)，抑制端粒酶活性，上調(diào)野生型 P53 活化片段(P21WAF1)、Bax、PDCD5 基因表達(dá)、活化caspase-3 等途徑來誘導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究[8]發(fā)現(xiàn)欖香烯能顯著下調(diào)與侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的黏附蛋白血小板免疫相關(guān)抗原 CD42a 和 TSP 的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Li 等[9]報道 β-欖香烯具有化療增敏作用，他們的研究發(fā)現(xiàn) β -欖香烯主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡顯著增強(qiáng)肺癌 H460 和 A549 細(xì)胞株對順鉑的敏感性。通過檢測凋亡相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn) β-欖香烯聯(lián)合順鉑組 Bcl-2和 IAPs 蛋白明顯低于對照組，揭示了 β-欖香烯對肺癌細(xì)胞株的順鉑增敏作用機(jī)制主要是通過線粒體介導(dǎo)的內(nèi)在凋亡途徑，包括下調(diào) Bcl-2 和 IAPs 蛋白。

欖香烯注射液與化療聯(lián)合治療晚期肺癌可通過降低 FIB 及 PLT 水平來減輕患者血液的高凝狀態(tài)而不增加出血風(fēng)險，有效地抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，二者聯(lián)合使用具有一定協(xié)同作用[10]。因此我們化療同時聯(lián)用欖香烯注射液，結(jié)果顯示綜合治療組中位生存期22個月，與對照組比較有非常顯著性差異(P<0.01)，明顯延長了患者生存時間。

沙利度胺(thalidomide) 可以通過阻斷腫瘤細(xì)胞刺激血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、 堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF) 及其他多個促血管生成因子表達(dá)的信號途徑，進(jìn)而抑制腫瘤患者體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；同時沙利度胺還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和黏附相關(guān)因子的表達(dá)，來進(jìn)一步阻礙新生血管的生成。沙利度胺能夠以不同方式和途徑，在分子水平抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞等合成和分泌TNF-α、IL-6、IL-12、IFN-γ 等多種細(xì)胞因子，從而發(fā)揮免疫調(diào)劑作用，增強(qiáng)腫瘤患者體內(nèi)的免疫水平，提升免疫檢測能力，減少和抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[11]。本研究綜合治療組VEGF水平下降明顯高于對照組，與之比較有顯著性差異(P<0.05)。

空泡質(zhì)子泵(V-ATPase)是腫瘤細(xì)胞的一個非常重要的PH值調(diào)節(jié)因子，在腫瘤細(xì)胞中，V-ATPase不僅表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器膜上，還在細(xì)胞質(zhì)膜上表達(dá)，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)V-ATPase的活性，將細(xì)胞內(nèi)H+泵到細(xì)胞外，促成腫瘤細(xì)胞外酸性環(huán)境，同時避免腫瘤細(xì)胞內(nèi)酸化，逃避凋亡，并對化療藥物產(chǎn)生耐藥[12]。有證據(jù)表明，對藥物敏感的腫瘤細(xì)胞和耐藥細(xì)胞之間存在明顯的PH值梯度，通過抑制V-ATPase的活性可減少二者的PH值差，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性[13]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過抑制腫瘤細(xì)胞V-ATPase活性，改變酸性環(huán)境，可對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，并且抑制動物模型上人類移植瘤的生長[14]。研究表明，PPI可通過阻斷腫瘤細(xì)胞H+的外排，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡而抑制腫瘤細(xì)胞的生存[15]，PPI能有效抑制V-ATPase活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤組織異常酸堿分布及提高化學(xué)治療敏感性，體外人類腫瘤細(xì)胞預(yù)用PPI處理，再加入化學(xué)治療藥物，腫瘤細(xì)胞對化學(xué)治療藥物的敏感性顯著增高[16]，預(yù)先24 h口服PPI的小鼠，在注射順鉑后，其黑色素腫瘤生長速率明顯下降，瘤組織呈現(xiàn)大面積壞死，PPI對V-ATPase的抑制作用最早發(fā)生在給藥的12～24 h，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PH值(pHi)在PPI給藥后24 h達(dá)到最低，此時再加入抗腫瘤藥物時產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用最大，能顯著提高腫瘤細(xì)胞的凋亡率，本研究選用奧美拉唑腸溶膠囊(長春北華制藥)40 mg，2次/日，連用五天。經(jīng)本研究臨床實(shí)踐證明，綜合治療組明顯提高了治療近期有效率(76.4%)，與對照組比較有非常顯著性差異(P<0.01)。奧美拉唑腸溶膠囊每次服用多大劑量，連續(xù)服用多少天才能最大限度的提高PPI治療有效率，還需要進(jìn)一步研究。

近年惡性腫瘤的防治已進(jìn)入綜合治療時代，任何單項治療晚期肺癌療效均不理想，為了大幅度提高治愈率及生存率，我們科學(xué)地、合理地選用上述多種療法聯(lián)合使用。這些治療方法互相補(bǔ)充、揚(yáng)長避短協(xié)同作用，改善了患者生活質(zhì)量，極大地提高了晚期肺癌治療近期有效率(76.4%)和3年生存率(33.8%)。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-09-09修回日期 2014-12-05)

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0201-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.014

基金項目：邢臺市自然科學(xué)基金資助項目(編號：2013ZC)