酒石酸美托洛爾片制劑工藝及體外釋放度研究

何麗娟 王岳 侯素云 柴振平 高鵬 白亞靈

酒石酸美托洛爾片制劑工藝及體外釋放度研究

何麗娟 王岳 侯素云 柴振平 高鵬 白亞靈

采用多條溶出曲線的方法, 比較不同粘合劑濃度(酒石酸美托洛爾片)制劑的溶出度差異。通過不同溶出介質條件下相似因子的比較, 分析不同制劑工藝的酒石酸美托洛爾片與參比制劑溶出度的相似因子。

酒石酸美托洛爾；溶出度；溶出曲線；f2因子

酒石酸美托洛爾臨床廣泛用于高血壓和心率失常的治療。2012 年11 月國家食品藥品監督管理局(SFDA)頒布了《仿制藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)》(食藥監注函[2012]227 號), 酒石酸美托洛爾進入了第一批進行仿制藥一致性評價的名單［1］。溶出度試驗技術是評價口服固體制劑內在質量的一種重要手段, 該試驗不僅可為建立體內外相關性提供基礎數據, 而且有望成為通過體外試驗評價口服固體制劑質量的簡易、有效可行的方法［2］。用測定多條溶出曲線［3］的方法來評測酒石酸美托洛爾片不同生產工藝內在的質量差異更具有代表性, 以此用來指導實際的制劑工藝有更科學的指導意義。

1 材料與方法

1.1 藥品 受試藥: 兩批不同濃度粘合劑的酒石酸美托洛爾片, 規格：25 mg/ 片, 批號：ZS1408001, ZS1408002, 含量為標示量的99.9％,100.2％。石家莊以嶺藥業股份有限公司生產。參比制劑［4］：Betaloc (倍他樂克, 阿斯利康制藥有限公司生產), 規格：25 mg/片, 批號:1404114, 含量為標示量的99.9％。

1.2 儀器及試劑

1.2.1 設備 RCZ-8M溶出儀, 天津天大天發；Lambda35紫外分光光度計, 美國珀金埃爾默公司。

1.2.2 試劑 酒石酸美托洛爾(國家藥品標準物質)來自中國食品藥品鑒定研究院(批號：100084-201102)；氯化鈉、醋酸鈉、磷酸二氫鉀、無水磷酸氫二鈉、冰醋酸、鹽酸均為分析純；純化水為公司自制。

1.2.3 溶出介質及標準液的配制方法

1.2.3.1 pH=4.0溶出介質的配制 取18 ml醋酸溶液與5.9060 g醋酸鈉, 用8L脫氣純化水溶解, 即得。

1.2.3.2 pH=6.8溶出介質的配制 制取磷酸鹽緩沖液：取磷酸二氫鉀13.6640 g及無水磷酸氫二鈉14.2080 g用8 L脫氣純化水溶解并稀釋, 即得。

1.2.3.3 標準液的配制 精密稱取酒石酸美托洛爾標準品1.2002 g , 置100 ml 容量瓶中, 加上述相對應的不同溶出介質,定容, 搖勻。精密量取此液5 ml, 用溶出介質定溶至50 ml,搖勻, 再精密量取此液5 ml, 用溶出介質定溶至50 ml, 搖勻,即得。

1.3 測定法

1.3.1 溶出度檢測 照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第二法)。

1.3.2 多條溶出曲線的測定方法 取本品6片, 照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第二法), 分別以規定的兩種溶劑500 ml為溶出介質, 轉速50 r/min, 依法操作,經5、10、15、30、45、60 min時, 取溶液10 ml, 濾過, 并及時補充相同溫度相同體積的溶出介質, 取續濾液作為供試品溶液測定。用0.8 μm微孔濾膜濾過,取續濾液在274.0 nm處測定吸收度A值,與標準液的A值進行比較,計算出溶出度。

2 結果

2.1 實驗試劑粘合劑為預交化淀粉漿, 制劑工藝中采用濃度為10％、15％的粘合劑制粒, 對兩種制劑和參比制劑檢測含量和溶出度。見表1。

表1 藥物含量、溶出度檢測結果(％)

2.2 采用多條溶出曲線的方法來測定藥物的溶出度, 在兩種溶出介質中溶出度結果, 見表2。

表2 不同溶出介質的平均溶出度(％)

2.3 累積溶出度計算 溶出度在5、10、15、30、45、60 min的平均值為A1……A6, 平均累積溶出度為R1, R2, R3, R4, R5, R6。計算公式為：

R1=A1

R2=A2+A1×取樣量/溶出介質體積

R3=A3+(A1+A2)×取樣量/溶出介質體積

以此類推計算出R1……R6。

2.4 溶出曲線比較 當原研制劑在15～30 min內溶出量達85％以上時, 采用f2因子比較, 比較5或10、15、30 min3個時間點［5］。(根據溶出量等分原則選擇5或10 min時間點)。

f2計算公式：

注：Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶出率。

2.5 結果分析 f2因子計算結果, 見表3, 表4。

表3 不同溶出介質下與原研藥f2因子比較

表4 ZS1408001與ZS1408002的f2因子比較

3 討論

按照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第二法)測定兩種制劑和參比制劑的溶出度比較, 測定結果顯示溶出度都符合規定。測定結果無法區別兩種濃度粘合劑制劑的溶出度以及兩種制劑與參比制劑的區別。

通過采用多條溶出曲線的方法, 測定兩種不同粘合劑濃度制劑的溶出度。并對兩種制劑之間以及兩種制劑與參比制劑的溶出度進行了相似因子的比較。兩種制劑與參比制劑比較f2因子＞50；兩種制劑之間的f2因子也＞50。通過相似因子的比較, 兩種制劑與參比制劑的溶出曲線具有相似性, 從而表明兩種制劑的性能與參比制劑具有一致性。結果同時顯示兩種不同濃度粘合劑制劑的溶出曲線也具有相似性。

綜上所述, 只有通過多條溶出曲線的方法才能確定酒石酸美托洛爾片現行工藝制劑與參比制劑性能的一致性。通過比較溶出曲線的相似因子能夠確定酒石酸美托洛爾片在粘合劑的濃度由15％調至10％制劑, 不會影響所得制劑的性能與品質。

［1］謝沐風. 對國務院《關于印發國家藥品安全十二五規劃通知》的解讀與思考. 藥品評價,2012,9(20):6-10.

［2］張啟明, 謝沐風. 采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量, 中國醫藥工業雜志,2009,40(12):946-950.

［3］謝沐風,張啟明,陳潔, 等. 國外藥政部門采用溶出曲線評價口服固體制劑內在品質情況簡介. 中國藥事.2008,22(3):257-261.

［4］謝沐風. 對參比制劑確立和品質的客觀解讀, 中國醫藥工業雜志,2014,45(5):495-958.

［5］謝沐風. 溶出曲線相似性的評價方法, 中國醫藥工業雜志,2009,40(4):308-310.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.05.199

2014-12-08］

河北省食品藥品監督管理局2014年度食品藥品安全科技項目(項目編號：ZC2014008)

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