吸煙對慢性腎臟病患者腎功能減退及腎臟病理損傷的影響

張函　盧澤軍　章曉燕　劉紅　方藝　丁小強

(1.復旦大學附屬中山醫院腎內科，上海　200032；2.安徽省合肥市第二人民醫院腎內科，安徽合肥　230011)

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·論著·

吸煙對慢性腎臟病患者腎功能減退及腎臟病理損傷的影響

張函1△盧澤軍1,2△章曉燕1劉紅1方藝1丁小強1

(1.復旦大學附屬中山醫院腎內科，上海200032；2.安徽省合肥市第二人民醫院腎內科，安徽合肥230011)

摘要目的：探討吸煙對慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者腎功能減退和腎臟病理損傷的影響。方法： 分析285例經腎活體組織病理檢查診斷為CKD的患者的吸煙狀態與估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及腎臟病理損傷指標的關系。結果：285例CKD患者中吸煙者87例，其中既往吸煙者28例，目前吸煙者59例。吸煙者eGFR顯著低于非吸煙者(P<0.001)。多重線性回歸分析顯示，吸煙與eGFR呈負相關(b=-0.027,P<0.05)。吸煙者腎間質纖維化積分(P<0.001) 、腎小管萎縮積分(P<0.01)和血管壁增厚積分(P<0.05)均高于非吸煙者。多因素二元Logistic回歸分析提示，吸煙增加了男性CKD患者腎間質纖維化的風險[比值比(OR)=2.544,P<0.05]。結論：吸煙是CKD患者腎功能減退的獨立危險因素，吸煙可能加重CKD患者的腎小管-間質及血管病變。

關鍵詞慢性腎臟??；吸煙；腎小球濾過率；腎小管間質；腎血管

△張函和盧澤軍對本文有同等貢獻，為共同第一作者

近年來，已有多項大樣本前瞻性隊列研究證實吸煙是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)發生發展的重要危險因素，且存在劑量-效應關系[1- 2]。然而，目前在我國，有關吸煙對CKD患者腎功能減退和腎臟病理損傷影響的研究尚少。本研究對CKD患者分析了吸煙與估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及腎臟病理損傷指標的關系，探討吸煙對CKD患者腎功能減退和腎小管-間質及血管病變的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年3月—11月入住復旦大學附屬中山醫院腎內科且行腎臟活體組織病理檢查(活檢)的285例CKD患者，排除合并急性腎損傷、活動性感染、惡性腫瘤和智力障礙者?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2臨床指標記錄患者的性別、年齡、身高、體質量、腎活檢時血壓、腎臟基礎疾病及相關疾病史(如高血壓、糖尿病、痛風、自身免疫病、肝炎、腫瘤等)。實驗室指標包括血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、血糖、血脂、24 h尿蛋白量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D glucosaminidase，NAG)。根據MDRD公式[eGFR=170×Scr-0.999×年齡-0.176×尿素氮-0.170×白蛋白0.318×0.762(女性)]計算eGFR。

1.3吸煙狀態通過問卷訪談的方式調查患者的吸煙狀態。根據美國疾病控制和預防中心的標準[3]，相關指標的具體定義如下：(1)吸煙者：累計吸煙達100支者；(2)目前吸煙者：符合吸煙者條件，調查時正在吸煙；(3)每日吸煙者：符合目前吸煙者條件，且每天至少吸1支煙；(4)吸煙量：每天吸煙包數×連續吸煙年數，單位為包年；(5)既往吸煙者：符合吸煙者條件，調查時已戒煙。

1.4病理評分腎小球、腎小管間質及血管的各項病理參數的半定量積分參照Katafuchi評分標準[4]。腎小球積分包括腎小球增殖程度積分(1~4分)、節段損害積分(包括新月體、節段硬化和球囊粘連；0~4分)、球性硬化積分(0~4分)；腎小管間質積分0~9分，包括間質炎性細胞浸潤積分(0~3分)、間質纖維化積分(0~3分)和腎小管萎縮積分(0~3分)；血管積分0~6分，包括血管壁增厚積分(0~3分)和血管玻璃樣變性積分(0~3分)。腎小管間質病變積分評分標準為：0分表示無病變，1分表示病變占皮質腎組織面積<25%，2分表示病變占皮質腎組織面積為25%~50%，3分表示病變占皮質腎組織面積>50%。血管壁增厚積分評分標準中，血管壁增厚定義為橫切面下血管內徑/外徑<0.5，0分表示血管壁無增厚，1分表示病變血管<10%，2分表示病變血管為10%~25%，3分表示病變血管>25%。血管玻璃樣變性積分的評分標準同血管壁增厚。根據盲法原則，由一位病理醫師獨立閱片，閱片人未被告知患者的臨床資料。

2結果

2.1患者基本資料和吸煙狀況285例CKD患者中男性147例(51.6%)，女性138例(48.4%)；年齡15~79(43.5±14.7)歲；合并高血壓145例(50.9%)，合并糖尿病33例(11.6%)；CKD 1期114例(40.0%)，CKD 2期87例(30.5%)，CKD 3期62例(21.8%)，CKD 4期17例(6.0%)，CKD 5期5例(1.8%)。285例CKD患者中吸煙者87例(30.5%)，其中目前吸煙者59例(20.7%)，既往吸煙者28例(9.8%);既往吸煙者戒煙時間為0.1~30.0 (4.6±7.8)年。吸煙者累計吸煙量0.25~80.0 (22.8±18.2)包年。CKD患者的病理類型包括：IgA腎病115例(40.4%)，膜性腎病42例(14.7%)，微小病變性腎病19例(6.7%)，局灶節段腎小球硬化16例(5.6%)，狼瘡性腎炎15例(5.3%)，其他78例(27.4%)。

2.2吸煙與非吸煙CKD患者的一般資料及臨床指標的比較吸煙CKD患者的eGFR及血高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)水平低于非吸煙者，差異有統計學意義(P<0.001)，見表1。

2.3吸煙與非吸煙CKD患者腎臟病理損傷指標的比較吸煙CKD患者的腎間質纖維化積分(P<0.001)、腎小管萎縮積分(P<0.01)和腎小球毛細血管壁增厚積分(P<0.05)顯著高于非吸煙CKD患者，見表2。吸煙與非吸煙CKD患者的腎小球硬化積分、間質炎細胞浸潤積分、血管玻璃樣變性積分無顯著差異。

2.4吸煙狀態與CKD患者eGFR相關性的多因素分析對吸煙與CKD患者eGFR的相關性進行多重線性回歸分析，調整性別、年齡、高血壓、尿蛋白排泄率等可能的混雜因素，采用ENTER法分析發現，吸煙與eGFR (b=-0.027,P<0.05)呈負相關。

2.5吸煙狀態與CKD患者腎小管-間質及血管病變的相關分析將CKD患者腎間質纖維化積分、腎小管萎縮積分及血管壁增厚積分按照“有或無”進行二分類，采用二元Logistic回歸ENTER法對吸煙與這些腎臟病理損傷指標的相關性進行分析，調整性別、年齡、CKD分期、高血壓、尿蛋白排泄率等可能的混雜因素，未發現吸煙與上述腎臟病理損傷指標相關。在147例男性CKD患者中再次進行上述分析，結果提示吸煙增加男性CKD患者腎間質纖維化的風險(OR=2.544,P<0.05)；進一步采用有序Logistic回歸分析吸煙對男性CKD患者腎間質纖維化的作用，納入年齡、CKD分期、高血壓、尿蛋白排泄率等可能的混雜因素，同樣發現吸煙與腎間質纖維化積分呈正相關(b=0.936,P<0.05)。

項目非吸煙者(n=198)吸煙者(n=87)t值男性/%32.395.4***96.30年齡/歲41.7±14.747.6±14.0**-3.12高血壓/%47.059.8* 3.96糖尿病/%9.616.1 2.55收縮壓/mmHg127.4±16.4130.4±15.2-1.50舒張壓/mmHg80.1±10.182.5±10.9-1.78平均動脈壓/mmHg95.9±11.398.5±11.4-1.79估算腎小球濾過率/[mL/(min·1.73m2)]82.3±32.068.1±28.4***3.58空腹血糖/(mmol/L)5.12±1.085.34±1.35-1.47總膽固醇/(mmol/L)5.83±2.565.51±2.121.02總三酰甘油/(mmol/L)2.21±1.462.93±2.73**-2.86低密度脂蛋白/(mmol/L)3.58±2.063.28±1.701.16高密度脂蛋白/(mmol/L)1.28±0.441.05±0.36***4.17尿蛋白排泄率/(g/24h)1.84(0.44~13.95)2.08(0.33~13.83)-0.28尿轉鐵蛋白/(mg/L)37.24(2.52~470.76)41.80(1.41~376.5)0.05尿微量白蛋白/(mg/24h)1351.6(153.6~10840.9)1823.0(89.9~13556.0)-0.36尿免疫球蛋白/(mg/L) 43.4(5.4~456.8)38.0(4.6~407.2)0.10尿α1微球蛋白/(mg/L)11.81(1.40~59.94)15.73(2.21~58.76)-1.78尿β2微球蛋白/(mg/L)0.51(0.05~8.98)0.42(0.03~6.65)0.41尿N-乙酰-β-D葡萄糖苷酶/(U/mL)21.2(8.1~93.1)26.1(6.7~88.5)-0.688

注：與非吸煙CKD患者相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表2　吸煙與非吸煙CKD患者腎臟病理損傷指標的比較

2.6CKD患者吸煙量與eGFR和腎間質-血管病變的關系計算87例吸煙的CKD患者的累計吸煙量，并將198例非吸煙CKD患者的累計吸煙量計為0。Pearson和Spearman單因素相關分析提示，吸煙量與eGFR呈顯著負相關(r=-0.250,P<0.001)，而與腎間質纖維化積分(r=0.240,P<0.001)、腎小管萎縮積分(r=0.178,P<0.01)、腎小球毛細血管壁增厚積分(r=0.175,P<0.01)呈顯著正相關。

3討論

本研究調查了285例CKD患者的吸煙狀態，結果顯示CKD患者吸煙率30.5%，目前吸煙率 20.7%，與日本學者的報告相近[5]。對吸煙狀態與CKD患者eGFR相關性的進一步研究的結果提示，吸煙是CKD患者腎功能減退的獨立危險因素；累計吸煙量與eGFR呈負相關，提示吸煙量越大，CKD患者的腎功能減退越顯著。

本研究還分析了吸煙與CKD患者腎臟病理損傷指標的相關性，結果顯示，吸煙與CKD患者腎小管間質的慢性病變相關，而與腎小球病變無相關。由此推測，吸煙可能是通過加重腎小管間質病變而促進CKD發展的。

進行性發展的腎小管間質纖維化是各種腎臟疾病進展至終末期腎病的最終途徑[6]。我們的研究發現，吸煙的CKD患者腎小管間質損傷比非吸煙的更嚴重，表現為腎間質纖維化積分、腎小管萎縮積分高于非吸煙者；多因素分析提示，吸煙是男性CKD患者腎間質纖維化的獨立危險因素。這提示，吸煙可能加重了CKD患者的腎小管間質損傷。Kurus等[7]的研究發現，暴露于煙草煙霧6周后，雄性Wista大鼠出現明顯的腎小管萎縮、腎間質纖維化等改變。Khanna等[8]進一步證實煙草中的尼古丁通過氧化應激影響腎小管上皮細胞活力。

此外，我們發現吸煙的CKD患者的腎臟血管壁增厚積分高于非吸煙的CKD患者。Lhotta等[9]分析了107例CKD患者的腎活檢病理資料，發現男性患者中腎小動脈內膜增厚與吸煙相關。另一項關于移植腎腎活檢病理資料的分析發現，腎小動脈內膜增厚與吸煙有關[10]。

本研究的不足之處是：未對患者進行長時間隨訪，故研究結論可能不具普遍性。此外，不同類型CKD患者的腎臟病理表現有各自的特點，有研究提出吸煙對不同類型CKD患者的影響不同[11]。因此，有待于進一步擴大樣本量并進行多中心前瞻性隊列研究，以證實吸煙對CKD患者腎功能減退和腎臟病理損傷中的影響，并需考慮到不同類型CKD的差異。

近年來，吸煙在CKD發生發展中的作用得到越來越多循證醫學證據的支持。本研究進一步證實吸煙也是中國CKD患者腎功能減退的獨立危險因素，吸煙與CKD患者腎小管間質的慢性病變相關，推測吸煙可能是通過加重腎臟小管-間質及血管病變促進CKD進展的。

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Effects of Smoking on Renal Insufficiency and Kidney Pathological Lesions in Patients with Chronic Kidney Disease

ZHANGHan1△LUZejun1,2△ZHANGXiaoyan1LIUHong1FangYi1DINGXiaoqiang11.Departmentofnephrology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China; 2.Departmentofnephrology,HefeiSecondPeople’sHospital,Hefei230011,China

AbstractObjective：To explore the effects of smoking on renal insufficiency and kidney pathological lesions in patients with chronic kidney disease(CKD). Methods:The relations between smoking status and estimated glomerular filtration rate(eGFR) and indexes of kidney pathological lesions as well, in 285 patients with CKD proven by biopsy, were analyzed. Results: There were 87 smokers in the 285 CKD patients，including 28 ex-smokers and 59 current smokers. The estimated glomerular filtration rate (eGFR) of smokers was significantly lower than that of nonsmokers(P<0.001). Multiple linear regression analysis revealed that smoking was negatively correlated to eGFR(b=-0.027,P<0.05). The renal tubulointerstitial and vascular lesions in smokers were more severe, while index of interstitial fibrosis (P<0.001), index of tubular atrophy (P<0.01) and index of intra-renal vessel wall thickening (P<0.05) were significantly higher in smokers than those in nonsmokers. Multiple binary logistic regression analyses revealed that smoking increased the risk of interstitial fibrosis (OR=2.544,P<0.05) in male CKD patients. Conclusions: Smoking is an independent risk factor of renal insufficiency in CKD patients, and it might aggravate renal tubulointerstitial and vascular lesions in CKD patients.

Key WordsChronic kidney disease;Smoking;Glomerular filtration rate;Renal tubulointerstitium；Renal vessels

通訊作者丁小強，E-mail：ding.xiaoqiang@zs-hospital.sh.cn

基金項目：中華人民共和國科技部科技支撐計劃項目(編號：2011BAI10B03)

中圖分類號R692.6

文獻標識碼A