厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)的臨床療效觀察

王　斌

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092)

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厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)的臨床療效觀察

王斌

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092)

摘要：目的探討厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)(PAF)的臨床療效。方法選擇2013年1月至2014年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的126例高血壓合并PAF患者為研究對(duì)象,依據(jù)電腦隨機(jī)數(shù)字分為研究組(69例)和對(duì)照組(57例)。患者入院均給予胺碘酮24 h內(nèi)復(fù)律，對(duì)照組給予口服厄貝沙坦降壓，每日1次，每次1片；研究組在此基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀，每日2片，療程12周。療程結(jié)束后復(fù)測血壓與超聲心動(dòng)圖，判定PAF療效，比較兩組血壓值與PAF復(fù)發(fā)率。結(jié)果治療12周后，兩組血壓值均較治療前明顯下降，研究組治療后收縮壓、舒張壓均顯著低于對(duì)照組[(128±8) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)比(132±8) mmHg；(86±6) mmHg 比 (89±7) mmHg](P<0.01)。兩組治療后左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、研究組左心房收縮末期內(nèi)徑(LAD)、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)均較治療前下降，兩組左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)較治療前升高；研究組治療后LVDD、LAD、LVMI均顯著低于對(duì)照組[(48±3) mm 比(49±3) mm；(37.0±1.3) mm比(37.6±1.8) mm；(138±5) g/m2比(141±6) g/m2]，LVEF顯著高于對(duì)照組[(56±6)%比(54±5)%](P<0.01)。治療12周后研究組療效優(yōu)于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組[24.6%(17/69)比42.1%(24/57)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療高血壓合并PAF能進(jìn)一步改善心臟重構(gòu)與心功能，降低血壓值，減少PAF發(fā)作頻率，預(yù)防持續(xù)性或永久性PAF的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：高血壓；陣發(fā)性心房顫動(dòng)；厄貝沙坦；阿托伐他汀；心臟重構(gòu)；復(fù)發(fā)率

陣發(fā)性心房顫動(dòng)(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)是臨床最常見的心律失常，也是高血壓最常見的并發(fā)癥。高血壓合并PAF能降低心臟儲(chǔ)備，引起左心房擴(kuò)大以及左心收縮功能不全，發(fā)生栓塞性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的左心室、左心房組織重構(gòu)及左心房電重構(gòu)是誘發(fā)PAF的重要機(jī)制[1]，表現(xiàn)在心室、心房組織重構(gòu)基礎(chǔ)上出現(xiàn)心房內(nèi)傳導(dǎo)遲緩、除極異質(zhì)性增加和心房肌細(xì)胞不應(yīng)期縮短，最終出現(xiàn)PAF。本研究主要探討厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療高血壓合并PAF的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月至2014年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的高血壓合并PAF患者126例為研究對(duì)象，高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國高血壓聯(lián)盟制訂的《中國高血壓防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男69例、女57例，年齡46～78歲，平均(64±4)歲；高血壓病程7～22年，平均(9.4±1.1)年；Ⅰ級(jí)高血壓50例，Ⅱ級(jí)高血壓76例；心功能Ⅰ級(jí)83例，Ⅱ級(jí)43例；合并糖尿病26例。上述患者按照電腦隨機(jī)數(shù)字分為研究組(69例)和對(duì)照組(57例)。兩組患者的性別、年齡、高血壓病程、高血壓分級(jí)、心功能等基礎(chǔ)特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：高血壓病史≥5年，PAF發(fā)作次數(shù)≥5次/年，左心房內(nèi)徑<45 mm，心功能I～Ⅱ級(jí)，經(jīng)靜脈注射胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律者。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜病引發(fā)的心房顫動(dòng)患者，繼發(fā)性高血壓、風(fēng)濕性心臟病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心肌梗死、心肌炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺源性心臟病及自身免疫性疾病患者，心動(dòng)過緩(<50次/min)、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、心臟起搏器置入者，就診前2周內(nèi)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素(angiotensin,Ang)Ⅱ受體拮抗劑者,肝腎功能異常者。

表1　兩組高血壓合并PAF患者基礎(chǔ)特征比較　[例(%)]

PAF：陣發(fā)性心房顫動(dòng)；對(duì)照組：給予口服厄貝沙坦降壓；研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀

1.3治療方案患者入組后均采用胺碘酮復(fù)律[150 mg/瓿，賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：4A028]，150 mg胺碘酮溶入20 mL 0.9% NaCl注射液10 min靜脈緩慢注射，然后行微量泵24 h泵注，前6 h速率1 mg/min，6 h后速率0.5 mg/min。復(fù)律后改服鹽酸胺碘酮片[200 mg/片，賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：120168]，第1周,每日3次，每次1片，第2周，每日2次，每次1片，第2周后維持每日1片，服藥12周。對(duì)照組降壓采用厄貝沙坦片[150 mg/片，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批號(hào)：4A271]，每日1次，每次1片，服藥2周后若收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓 (diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，加量至每日2次。治療過程中每月監(jiān)測心、肝、腎功能并血常規(guī)，若出現(xiàn)明顯異常予停藥處理。研究組在上述基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀片 (10 mg/片，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：J25852)，每日2片，療程12周。

1.4觀察指標(biāo)血壓值：患者入組首日與服藥12周后采用袖帶法測量血壓，取3次測量平均值作為分析值。超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：患者入組首日與服藥12周后采用GE VIVID心臟彩色多普勒超聲(探頭頻率2.5 MHz)測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular and diastolic diameter，LVDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，PWT)、舒張期末室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左心房收縮末期內(nèi)徑(left atrial diametric of systolic，LAD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)；并按照Devereux公式計(jì)算左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(left ventricular myocardial mass index，LVMI),LVMI(g/m2)=[0.8×1.04(LVDD+PWT+IVST)3-LVDD3]/[0.0061×身高(cm)+0.0128×身體質(zhì)量(kg)-0.1529][3]。

1.5心房顫動(dòng)療效判定顯效：PAF消失或發(fā)作頻度小于每月1次，持續(xù)時(shí)間小于治療前10%；有效：發(fā)作頻度或持續(xù)時(shí)間較治療前下降50%以上；無效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)視為無效[4]。心房顫動(dòng)發(fā)作持續(xù)48 h以上未自行轉(zhuǎn)復(fù)判定為持續(xù)性心房顫動(dòng)。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血壓值與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的比較治療前，兩組患者SBP、DBP、LVDD、LAD、LVMI、LVEF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，兩組血壓值均較治療前顯著下降，且研究組治療后SBP、DBP均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)；治療12周后,兩組LVDD和研究組LAD、LVMI均較治療前下降，兩組LVEF較治療前升高(P<0.01)，且研究組治療后LVDD、LAD、LVMI數(shù)值均顯著低于對(duì)照組，LVEF數(shù)值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組患者心房顫動(dòng)療效的比較兩組服藥過程中除少數(shù)病例出現(xiàn)頭暈、心悸外，未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)與肝腎功能損害。治療12周后研究組療效優(yōu)于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)服藥期間無效病例，改行射頻消融或植入起搏器治療。見表3。

表2　兩組高血壓合并PAF患者治療前后血壓值與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較　(±s)

PAF：陣發(fā)性心房顫動(dòng)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；LVDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；PWT：左心室后壁厚度；IVST：舒張期末室間隔厚度；LAD：左心房收縮末期內(nèi)徑；LVMI：左心室心肌質(zhì)量指數(shù)；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；對(duì)照組：給予口服厄貝沙坦降壓；研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀

表3兩組高血壓合并PAF患者心房顫動(dòng)

臨床療效比較

組別例數(shù)療效(例)顯效有效無效復(fù)發(fā)[例(%)]轉(zhuǎn)為持續(xù)性或永久性房顫[例(%)]對(duì)照組573713724(42.1)6(10.5)研究組69579317(24.6)2(2.9)Z/χ22.319a4.3393.054P<0.05<0.05>0.05

PAF：陣發(fā)性心房顫動(dòng)；對(duì)照組：給予口服厄貝沙坦降壓；研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀；a為Z值，余為χ2值

3討論

高血壓患者心臟功能代償主要表現(xiàn)為心肌纖維化、左心室心肌肥大和左心室舒張功能減退，射血能力降低，左心室代償性變化常引發(fā)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、心房擴(kuò)大，出現(xiàn)房內(nèi)傳導(dǎo)遲緩、除極異質(zhì)性和心房肌細(xì)胞不應(yīng)期縮短，因此高血壓導(dǎo)致的左心房收縮功能減退和左心房擴(kuò)大是PAF的病理基礎(chǔ)[5]。心房重構(gòu)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活及AngⅡ促發(fā)的炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。心房動(dòng)顫患者心房組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶與AngⅡ在心房水平明顯，可加重心房肌纖維化與組織重構(gòu)，同時(shí)造成心房肌細(xì)胞Ca2+超載，參與心房急性電重構(gòu)；AngⅡ可以刺激外周血中單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等多種炎性因子。加重氧化應(yīng)激反應(yīng)及對(duì)心肌膠原纖維網(wǎng)的破壞，加重Ca2+超載[6]。心房顫動(dòng)可使心排出量降低20%，并增加血栓栓塞的概率[7]。因此，對(duì)高血壓合并PAF患者而言，在竇性心律復(fù)律基礎(chǔ)上積極控制血壓，減少PAF發(fā)作具有重要意義。

厄貝沙坦為臨床常用的AngⅡ受體拮抗劑類藥物，既能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，又能選擇性地阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中AngⅡ與受體結(jié)合，抑制血管平滑肌收縮和醛固酮的釋放。同時(shí)，該藥可以提高腎血流灌注量、增加水鈉排泄、減少血容量，從而發(fā)揮降壓作用。研究表明，該藥可逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)[8]。厄貝沙坦口服吸收良好，與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)90%，血漿達(dá)峰時(shí)間為1～1.5 h，半衰期11～15 h，每日20 mg即可有效降低血壓。本研究結(jié)果顯示，治療后血壓值基本處于合理范圍內(nèi)，超聲心動(dòng)圖檢查顯示LVMI下降、LVEF上升，提示心臟重構(gòu)有所逆轉(zhuǎn)，心功能明顯增強(qiáng)，對(duì)PAF的顯效率達(dá)到64.9%。阿托伐他汀是羥基二甲基戊二酰輔A還原酶抑制劑代表藥物，羥基二甲基戊二酰輔A還原酶抑制劑是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶，可抑制甲羥戊酸及類異戊二烯的合成、減少AngⅡ受體表達(dá)和內(nèi)皮素1的合成，協(xié)同降低血壓[9]；除具備降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用外[10]，近年研究表明，阿托伐他汀還能減輕心臟病患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[11]，抑制I型、Ⅲ型膠原合成及其mRNA的表達(dá)[7]，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2和膠原轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)，減輕心肌間質(zhì)膠原重構(gòu)，改善心臟功能[12-14]；并可減弱下調(diào)L型Ca2+通道α亞基的表達(dá)，抑制心房不應(yīng)期的縮短，降低心房顫動(dòng)的誘發(fā)率[15]。魏子秀等[16]報(bào)道，阿托伐他汀能通過調(diào)脂和抗炎作用降低急性心肌梗死合并PAF患者的復(fù)發(fā)率。本研究中，研究組聯(lián)合應(yīng)用厄貝沙坦與阿托伐他汀后，治療后血壓值較對(duì)照組有進(jìn)一步降低，說明兩者具有協(xié)同降壓作用；超聲心動(dòng)圖指標(biāo)中LVDD、LAD、LVMI數(shù)值均顯著低于對(duì)照組，而LVEF高于對(duì)照組，說明阿托伐他汀的應(yīng)用改善了左心重構(gòu)和左心房功能，提高了心臟射血功能；服藥期間研究組PAF療效優(yōu)于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，也進(jìn)一步說明心臟重構(gòu)的改善降低了PAF的發(fā)作頻率。

綜上所述，對(duì)高血壓合并PAF患者行胺碘酮復(fù)律基礎(chǔ)上，采用厄貝沙坦降壓并聯(lián)合口服阿托伐他汀能較為明顯減輕心臟重構(gòu)，改善心功能，進(jìn)一步降低血壓值與PAF發(fā)作頻率，預(yù)防持續(xù)性或永久性PAF的發(fā)生。

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Clinical Observation on Efficacy of Irbesartan Combined with Atorvastatin in Treatment of Hypertension Complicated with Paroxysmal Atrial FibrillationWANGBin.(DepartmentofPharmacy,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicineAffiliatedXinhuaHospital,Shanghai200092,China)

Abstract:ObjectiveTo observe and explore clinical efficacy of irbesartan combined with atorvastatin in treatment of hypertension complicated with paroxysmal atrial fibrillation(PAF) based on amiodarone for sinus rhythm restoration.MethodsA total of 126 cases with hypertension complicated with PAF admitted to Shanghai Jiaotong University School of Medicine Affiliated Xinhua Hospital from Jan.2013 to Jun.2014 were enrolled in the study and were randomized into study group(69 cases) and control group(57 cases) according to computer generated random number,and all patients got sinus rhythm restoration by amiodaronein in 24 h, while the control group was given oral irbesartan to reduce blood pressure,one tablet per time,one time per day;based on which the study group was added with atorvastatin(2 tablets per day) for 12 weeks.After completion of treatment schedule,the blood pressure and ultrasonic cardiogram indexes were measured,and clinical efficacy and PAF recurrence rate of the two groups were noted and compared.ResultsAfter 12 weeks of treatment,blood pressure values of the two groups decreased significantly compared with before treatment,SBP and DBP value of the study group after treatment were both significantly lower than the control group[(128±8) mmHg vs (132±8) mmHg；(86±6) mmHg vs (89±7)mmHg](P<0.01).The left ventricular end diastolic diameter(LVDD),left atrial end systolic diameter(LAD),left ventricular mass index (LVMI)of both groups decreased than before treatment,while left ventricular ejection fraction(LVEF) increased than before treatment;after treatment,LVDD,LAD,LVMI values of the study group were significantly lower than the control group[(48±3)mm vs (49±3) mm；(37.0±1.3) mm vs (37.6±1.8) mm；(138±5)g/m2vs (141±6) g/m2]，LVEF value was significantly higher than the control group[(56±6)% vs (54±5)%] (P<0.01).After 12 weeks of treatment efficacy of the study group was better than the control group,the recurrence rate was significantly lower than the control group[24.6%(17/69) vs 42.1%(24/57)],the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionIrbesartan combined with atorvastatin in treatment of hypertension patients with PAF can significantly improve cardiac remodeling and function,reduce blood pressure and PAF recurrence,and prevent transition to persistent or permanent PAF.

Key words:Hypertension; Paroxysmal bridal fibrillation; Irbesartan; Atorvastatin; Cardiac remodeling; Recurrence rate

收稿日期：2015-04-21修回日期：2015-09-06編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.045

中圖分類號(hào)：R452

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3972-03