培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療對(duì)膿毒癥患者腸黏膜屏障功能的影響

盛鷹，謝曉洪，金文靜，蔡金芳，王志華，高波，朱念，王靜恩

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培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療對(duì)膿毒癥患者腸黏膜屏障功能的影響

盛鷹，謝曉洪，金文靜，蔡金芳，王志華，高波，朱念，王靜恩

目的 探討培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療對(duì)膿毒癥患者腸黏膜屏障功能的影響。方法 將92例入住綜合性ICU未出現(xiàn)腸功能障礙的膿毒癥患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組,每組46例。治療組有4例及對(duì)照組有5例因不符合病例研究標(biāo)準(zhǔn)，最終被剔除本研究。除接受基礎(chǔ)治療外，治療組患者入組第1天開始，鼻飼或者口服培菲康及馬來酸曲美布丁，連用7d以上，對(duì)照組則給生理鹽水。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定治療前及第3、5、7天血漿二胺氧化酶(DAO)活性及D-乳酸濃度。在治療后第5、7天評(píng)定2組腸功能。結(jié)果 治療前2組患者DAO活性及D-乳酸濃度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.802 9、0.340 3，P>0.05)，治療第7天，治療組DAO活性及D-乳酸濃度均低于對(duì)照組(t=7.560 8、5.502 3，P<0.05)。2組組內(nèi)比較，治療前DAO活性及D-乳酸濃度最高，隨著時(shí)間的推移，2項(xiàng)指標(biāo)均逐漸下降(P<0.01，P<0.05)。治療后第5、7天，治療組腸功能評(píng)分均低于對(duì)照組[(0.485±0.312)分vs. (0.634±0.363)分；(0.216±0.354)分vs. (0.425±0.367)分，P<0.05]。而組內(nèi)比較，2組第7天腸功能評(píng)分均低于第5天(P<0.05)。結(jié)論 培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療有助于保護(hù)膿毒癥患者腸黏膜屏障功能。

培菲康；馬來酸曲美布丁；膿毒癥；腸黏膜屏障功能；早期治療

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.014

盡管當(dāng)前圍繞膿毒癥方面眾多學(xué)者做了大量的基礎(chǔ)及臨床研究，但膿毒癥的治療效果仍不理想，國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查顯示,膿毒癥的死亡人數(shù)與急性心肌梗死相當(dāng),超過了艾滋病、乳腺癌和腦卒中[1]。膿毒癥的治療已成為目前重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)日常臨床工作中面對(duì)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。膿毒癥大多進(jìn)展至多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)而死亡。研究已證實(shí)，腸道是MODS的“發(fā)動(dòng)機(jī)”[2]，膿毒癥發(fā)病早期即可出現(xiàn)腸黏膜屏障損傷[3]，但目前在ICU中針對(duì)膿毒癥并發(fā)腸黏膜屏障功能障礙的早期干預(yù)治療研究較少，現(xiàn)對(duì)膿毒癥患者早期予培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁治療，探討其對(duì)腸黏膜屏障功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年5月—2014年8月入住我院綜合ICU的膿毒癥患者92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2001年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/外科感染學(xué)會(huì)關(guān)于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)急性生理與慢性健康評(píng)分表II(APACHEII)評(píng)分≥10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)胃腸疾病造成胃腸功能障礙者。(2)入選時(shí)已出現(xiàn)腸功能障礙。腸功能障礙診斷及評(píng)分參照我國(guó)1995年修訂的MODS病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分[5]：無腹部脹氣，腸鳴音正常為0分；腹部脹氣，腸鳴音減弱為1分；腹部高度脹氣，腸鳴音接近消失為2分；麻痹性腸梗阻，應(yīng)激性潰瘍出血(具有1項(xiàng)即可確診)為3分，評(píng)分≥1分即可診斷腸功能障礙。(3)入組前使用過促胃腸動(dòng)力藥物以及調(diào)理腸道菌群藥物。(4)治療過程中因合并低鉀血癥、機(jī)械通氣、不規(guī)范的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等治療不當(dāng)而引起的腸功能障礙。(5)因入院或轉(zhuǎn)入ICU后48 h內(nèi)死亡者導(dǎo)致入組時(shí)間小于7 d。(6)腦死亡。按照隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組和對(duì)照組各46例。最終治療組有4例及對(duì)照組有5例因不符合病例研究標(biāo)準(zhǔn)剔除。治療組42例，其中男32例，女10例，年齡22～81(42.21±13.26)歲，APACHEII評(píng)分12～22(16.35±3.38)分，感染部位：肺部21例，膽道13例，尿路5例，菌血癥(部位不明確)2例，胸腔1例；對(duì)照組41例，其中男30例，女11例，年齡21～84(44.36±14.49)歲，APACHEII評(píng)分12～23(17.06±4.29)分，感染部位：肺部23例，膽道11例，尿路3例，菌血癥(部位不明確)2例，胸腔2例。2組性別、年齡、APACHEII評(píng)分和感染部位比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本課題經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法 基礎(chǔ)治療：參照2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南建議[6]，并遵循早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療原則。治療組治療：除接受基礎(chǔ)治療外，入組第1天開始，鼻飼或者口服馬來酸曲美布丁100mg，3次/d；培菲康420mg，3次/d，連用7d以上。對(duì)照組治療：在基礎(chǔ)治療之外，入組第1d開始，鼻飼或者口服生理鹽水，20ml/次，3次/d。患者出現(xiàn)腸功能障礙后，對(duì)照組給予培菲康聯(lián)合曲美布丁治療，治療組患者繼續(xù)給予培菲康聯(lián)合曲美布丁治療。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 入住ICU時(shí)(治療前)和治療第3、5、7天采集外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定血漿二胺氧化酶(DAO)活性及D-乳酸濃度，試劑購(gòu)自美國(guó)RD公司。在治療前及第5、7天評(píng)定2組腸功能評(píng)分[5]，分?jǐn)?shù)越高提示患者腸功能越差。

2 結(jié) 果

2.1DAO活性及D-乳酸濃度變化 治療前2組DAO活性及D-乳酸濃度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.802 9、0.340 3，P>0.05)。治療第7天，治療組DAO活性及D-乳酸濃度低于對(duì)照組(t=7.560 8、5.502 3，P<0.05)。2組組內(nèi)比較，治療前DAO活性及D-乳酸濃度最高，隨著時(shí)間的推移，2項(xiàng)指標(biāo)均逐漸下降，其中DAO差異更為顯著(P<0.01或P<0.05)。見表1。

2.2 腸功能評(píng)分比較 2組入組前腸功能評(píng)分均為0分。治療組第5、7天腸功能評(píng)分為(0.485±0.312)分、(0.216±0.354)分，均低于對(duì)照組(0.634±0.363)分、(0.425±0.367)分(t=2.007、2.641，P=0.048 1、0.009 9)。而組內(nèi)比較，腸功能評(píng)分第7天均低于第5天(治療組t=3.694 5，P=0.000 4；對(duì)照組t=2.592 5，P=0.011 3)。

表1 2組患者DAO活性及D-乳酸濃度的變化

注：與對(duì)照組治療后比較，aP<0.05

3 討 論

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸功能障礙可分為3型：功能性小腸長(zhǎng)度絕對(duì)減少型、小腸實(shí)質(zhì)廣泛損傷型和腸黏膜屏障功能損害型，膿毒癥患者繼發(fā)的腸功能障礙多屬于腸黏膜屏障功能損害型。腸道是機(jī)體最大的內(nèi)毒素池，正常的腸黏膜具有屏障功能，阻止腸腔內(nèi)細(xì)菌和毒素的吸收，但在應(yīng)激或危重狀態(tài)如膿毒癥出現(xiàn)時(shí)，腸黏膜屏障功能受損，腸黏膜通透性增加，大量細(xì)菌和內(nèi)毒素可從腸腔內(nèi)進(jìn)入至腸壁的淋巴和血液循環(huán)中，發(fā)生腸內(nèi)毒素及細(xì)菌易位，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，從而誘發(fā)MODS。黎介壽[2]曾反復(fù)強(qiáng)調(diào)，危重患者的腸道屏障功能應(yīng)與消化和吸收功能一樣，也應(yīng)該加以重視。因此，早期針對(duì)膿毒癥患者腸道功能的保護(hù)，維持腸黏膜屏障功能，有利于提高膿毒癥患者的救治成功率。

近年來，針對(duì)中藥大黃的一系列研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)膿毒癥患者的胃腸道具有明顯的保護(hù)作用，改善膿毒癥患者預(yù)后[7],但其給藥方式并不十分方便。2011年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示[8]，與莫沙必利相比，膽堿能受體激動(dòng)劑卡巴膽堿可有效改善膿毒癥患者腸道功能，從而改善胃腸功能評(píng)分。但卡巴膽堿毒性較大，不良反應(yīng)較多，能否在ICU中推廣值得商榷。而本組中所應(yīng)用的馬來酸曲美布丁與培菲康服用方便，在諸多臨床科室中已廣泛應(yīng)用，在本研究中也尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。

DAO是人類和所有哺乳動(dòng)物腸黏膜上絨毛細(xì)胞中具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，以空腸、回腸活性最高，正常情況下，血漿DAO水平很低，當(dāng)腸黏膜細(xì)胞受損、壞死后該酶釋放入血，或隨壞死脫落的腸黏膜細(xì)胞進(jìn)入腸腔內(nèi)，導(dǎo)致血漿和腸腔DAO活性增高，因此可以通過測(cè)定血中DAO的活性變化反映小腸黏膜上皮細(xì)胞成熟度、完整性、腸道損傷和修復(fù)情況[9]。D-乳酸是腸道固有細(xì)菌的代謝終產(chǎn)物，哺乳動(dòng)物機(jī)體的其他組織幾乎均不產(chǎn)生D-乳酸，也沒有D-乳酸脫氫酶將其快速進(jìn)行代謝，所以血漿中的D-乳酸基本上來源于腸道。當(dāng)腸黏膜屏障受損時(shí)，腸黏膜通透性增加，腸道中細(xì)菌產(chǎn)生大量D-乳酸通過受損黏膜入血使血漿D-乳酸水平升高，故檢測(cè)血漿D-乳酸水平可及時(shí)反映腸壁通透性變化,也間接反映腸黏膜損害情況。目前上述2種檢測(cè)項(xiàng)目已成為客觀評(píng)價(jià)腸屏障功能較好的指標(biāo)[10]。

目前對(duì)于腸功能障礙尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在Deitch的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，腸功能障礙定為腹脹，不耐受食物5d以上，因其判定標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，不能早期診斷從而可能導(dǎo)致治療的延誤，目前較少應(yīng)用。在Marshall的MODS評(píng)分中，認(rèn)為由于腸道功能多而且復(fù)雜，難以建立連續(xù)的功能性描述，故未將其納入評(píng)分系統(tǒng)。我國(guó)1995年廬山會(huì)議上重修MODS病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)腸功能障礙有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分，在臨床應(yīng)用中便于操作及評(píng)價(jià)，目前我國(guó)的研究中多應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)。

針對(duì)腸功能障礙的治療，目前臨床上常局限于關(guān)注腸動(dòng)力障礙，而容易忽視腸道內(nèi)生態(tài)的平衡。隨著大量廣譜抗菌藥物在ICU的應(yīng)用，使得膿毒癥患者往往出現(xiàn)內(nèi)微生態(tài)環(huán)境失衡。有報(bào)道分析，腸道菌群紊亂將增加膿毒癥并發(fā)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙患者的病死率[11]，因此，在調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力功能的同時(shí)，需要同時(shí)給予益生菌以維持腸道菌群平衡，而這也是本研究的出發(fā)點(diǎn)。

目前關(guān)于急性重癥胰腺炎腸黏膜屏障功能的研究較多[12，13]，而對(duì)于其他部位嚴(yán)重感染而導(dǎo)致的腸功能障礙研究較少。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所制備的膿毒癥大鼠模型多采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)，此類感染的首要部位在腹腔，往往早期即合并腸功能障礙。因此本研究在選擇研究對(duì)象時(shí)即排除了早期合并有腸功能障礙，包括感染部位在腹腔的患者，探討對(duì)原本腸道功能正常的膿毒癥患者早期腸道功能保護(hù)的重要性。馬來酸曲美布丁對(duì)全胃腸道動(dòng)力具有雙向調(diào)節(jié)作用，目前多用于腸易激惹綜合征患者的治療[14]。培菲康為長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌制成的三聯(lián)活菌制劑[15～17]。作為益生菌的代表在臨床上廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示,膿毒癥患者早期即存在腸黏膜屏障功能損傷，提示膿毒癥患者早期因存在不同程度的組織缺血、缺氧及低灌注，導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞受損，腸道中細(xì)菌產(chǎn)生的大量D-乳酸入血，此外隨著膿毒癥導(dǎo)致的大量炎性介質(zhì)釋放，腸黏膜通透性增高。而應(yīng)用益生菌聯(lián)合改善胃腸動(dòng)力藥物的干預(yù)治療后，可以有效改善腸黏膜屏障功能，使得患者腸功能評(píng)分明顯好轉(zhuǎn)，分析其機(jī)制不僅為單純的改善患者腸道內(nèi)生態(tài)及腸動(dòng)力，同時(shí)可能與修復(fù)腸上皮受損細(xì)胞，減輕局部及全身炎性反應(yīng)，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能有關(guān)[18～23]。武焱旻等[24]的研究顯示，早期保護(hù)腸黏膜屏障功能對(duì)改善重癥肺炎預(yù)后有積極的意義。

本研究結(jié)果顯示，培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療有助于保護(hù)膿毒癥患者腸黏膜屏障功能，值得在ICU中運(yùn)用和推廣。

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Effects of early bifico and trimebutine maleatein intervention treatment on intestinal barrier function in sepsis patients

SHENGYing,XIEXiaohong,JINWenjing,CAIJinfang,WANGZhihua,GAOBo,ZHUNian,WANGJingen.

DepartmentofIntensiveCareUnit,FudanUniversity,PudongMedicalCenter,Shanghai201399,ChinaCorrespondingauthor:WANGJingen,E-mail:sweetheart1999@126.com

Objective To investigate the effect of bifico combined with trimebutine maleatein in early treatment on intestinal mucosa of patients with sepsis barrier function.Methods Ninty-two cases with sepsis patients in comprehensive ICU without intestinal dysfunction were randomly divided into treatment group and control group, 46 cases in each group. Treatment group has 4 cases and control group has 5 cases did not meet the standards, finally were ruled out. In addition to receive the basic therapy, the treatment groups from the first day, nasal or oral take Bifico and trimebutine maleatein, continued for more than 7 d, while the control group was given saline. Using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to measure diamine oxidase (DAO) activity and D-Lactate concentration before treatment and 3, 5, 7 days after treatment. At 5th, 7th days after treatment, intestinal function was evaluated in the 2 groups.Results Before treatment, DAO activity and D-lactic acid concentration in the 2 groups did not show significant differences (t=0.802 9,0.340 3,P>0.05),atseventhdaysoftreatment,thetreatmentgroup’sactivityofDAOandD-lacticacidconcentrationswerehigherthanthoseinthecontrolgroup(t=7.560 8, 5.502 3,P<0.05).Comparedwithinthe2groups,beforetreatment,DAOactivityandD-lacticacidwasthehighest,alongwiththetimepass,theseindexesdecreasedgradually(P<0.01,P<0.05).At5th, 7daysaftertreatment,thetreatmentgroup’sintestinalfunctionscoreswerelowerthanthecontrolgroup[(0.485±0.312)vs. (0.634±0.363); (0.216±0.354)vs. (0.425 ±0.367),P<0.05].Comparedwithingroups, 2groups’seventhday’sbowelfunctionscorewaslessthanfifthdays(P<0.05). Conclusion Bifico combined with trimebutine maleatein in the early intervention can helps protect sepsis patients’ intestinal mucosal barrier function.

Bifico; Trimebutine maleate; Sepsis; Intestinal barrier function; Early intervention

上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金創(chuàng)新資金(No.PKJ2012-Y19)

201399 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

王靜恩，E-mail:sweetheart1999@126.com

2014-12-16)