難治性丙型肝炎臨床病理特點及中西藥抗病毒治療效果比較

張瓊，胡蓉，毛創杰，楊啟，康信通

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難治性丙型肝炎臨床病理特點及中西藥抗病毒治療效果比較

張瓊，胡蓉，毛創杰，楊啟，康信通

目的 探討難治性丙型肝炎(RHC)的臨床病理特點及中西藥治療效果。方法 難治性丙型肝炎患者70例(研究組)隨機分為觀察亞組37例和對照亞組33例，對照亞組采用常規方案治療，觀察亞組在對照亞組基礎上加用自擬犀角地黃湯合黃連解毒湯；另選擇同期治療的普通慢性丙型肝炎患者50例作為普通組。觀察難治性丙型肝炎的臨床病理特點并比較治療前后肝功能指標和病毒載量的變化。結果 研究組丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)均顯著高于普通組(P<0.05)；研究組重度肝細胞脂肪變性率、小葉間膽管損傷率、淋巴濾泡樣結構發生率均顯著高于普通組(P<0.05)。治療12個月， 2亞組ALT、AST及HCV-RNA定量均較治療前降低(P<0.05)，且觀察亞組低于對照亞組(P<0.05)。觀察亞組HCV-RNA陰轉率為10.81%(4/37)，高于對照亞組的3.03%(1/30)，差異有統計學意義(χ2=4.699,P=0.030)，治療12個月后2亞組HCV-RNA載量均明顯降低(t=4.929，2.225，P<0.05)，且觀察亞組低于對照亞組(t=2.475，P<0.05)。結論 難治性丙型肝炎臨床病理特點為重度肝細胞脂肪變性、小葉間膽管損傷和淋巴濾泡樣結構，血清ALT、AST及病毒載量顯著升高。中西藥聯合治療能夠顯著改善肝功能，具有一定抗病毒作用，可以作為難治性丙型肝炎治療的方法之一。

難治性丙型肝炎；病理特點；抗病毒治療；病毒載量

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.010

丙型肝炎是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染所致的肝臟炎性壞死性疾病，調查顯示我國抗HCV陽性率為3.9%～4.5%[1，2]，HCV感染者約為600萬。感染HCV后約有70%患者發展成慢性肝炎，其中20%最終可發展成肝硬化或肝癌。目前對丙型肝炎的治療多采用以利巴韋林聯合聚乙二醇干擾素為基礎的標準治療方案，美國肝病實踐指南中更是為基因1型患者提出了三聯治療的標準方案，這些抗病毒治療方案在丙型肝炎的治療中取得了巨大的進步。但是依然有一定數量的患者在標準方案治療后無法獲得持續病毒應答，我們將這類患者歸為難治性丙型肝炎(refractory hepatitis C,RHC)[3]；RHC由于無有效治療方法，給患者健康和生命帶來極大威脅。中醫將RHC歸于“黃疸”“積聚”“脅痛”等范疇，中醫藥能夠通過提高機體抵抗力、抗病毒、抗炎等作用顯著緩解患者的臨床病癥，目前中醫藥已經作為治療RHC的重要補充而受到廣大臨床工作者的重視。現對我院收治的RHC患者臨床病理特點進行分析，并分別采用中西藥抗病毒治療，以期為臨床治療此類患者提供參考，總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年8月—2013年8月于我院住院或門診治療的RHC患者70例作為研究組，70例中男39例，女31例；年齡32～75(50.1±9.1)歲；病程2～15(7.8±3.1)年；合并II型糖尿病者18例，患者均伴有右上腹不適、惡心、尿黃等，肝區有叩擊痛。納入標準：(1)符合慢性丙型肝炎診斷標準[4]，HCV-RNA陽性；(2)入組前曾接受標準治療方案治療失敗者或停藥后復發者；(3)取得患者及家屬同意，并簽署知情同意書；(4)經醫院倫理委員會批準。排除標準：(1)非丙型肝炎病毒感染者；(2)心、腎、肝等重要器官嚴重病變者；(3)同時合并HIV感染者；(4)急性、慢性重型肝炎者；(5)妊娠或哺乳期婦女。研究組按照隨機數字表法分為觀察亞組37例和對照亞組33例，2亞組患者性別、年齡、病程、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、HCV-RNA等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。另選擇同期在我院治療的普通慢性丙型肝炎患者50例作為普通組，慢性丙型肝炎診斷符合2004年丙型肝炎防治指南制定的慢性丙型肝炎診斷標準[5]，男27例，女23例；年齡35～81(49.8±10.6)歲。普通組與研究組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照亞組采用常規方案治療：Peg-IFNα-2a180μg皮下注射，每周1次；利巴韋林1 000～1 200mg/d口服。觀察亞組在對照亞組基礎上加用自擬犀角地黃湯合黃連解毒湯加堿：水牛角30g(先煎)，黃連15g，黃苓15g，黃柏12g，生地15g，赤芍15g，丹皮12g，醋淬鱉甲9g，水煎服，每日1劑，分2次服。2亞組患者療程均為24個月。普通組：PEG-IFNα-2a180μg，皮下注射，每周1次，聯合應用利巴韋林800mg/d，治療24周。

1.3 觀測指標 分別于治療前及治療后3個月、6個月、12個月觀察2組患者實驗室檢查指標及治療前后病毒載量，并進行組織學檢測(肝細胞脂肪變性程度、膽總管損傷程度、淋巴濾泡樣結構等)。

2 結 果

2.1 實驗室檢查 (1)組間比較：研究組ALT、AST、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)均顯著高于普通組(P<0.05)，2組間谷氨酰轉肽酶(GGT)比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。(2)亞組間比較：與治療前比較，治療12個月后觀察亞組和對照亞組ALT、AST均顯著降低(t=3.123,2.941，P<0.05)，且觀察亞組顯著低于對照亞組(P<0.05)。見表3。

表1 對照亞組和觀察亞組RHC患者基線資料比較

表2 研究組和普通組實驗室檢查指標比較

表3 對照組亞組和研究亞組治療前后ALT、AST檢測結果比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照亞組同時點比較，bP<0.05

2.2HCV-RNA定量比較 治療12個月后，觀察亞組HCV-RNA陰轉率為10.81%(4/37)，高于對照亞組的3.03%(1/30)，差異有統計學意義(χ2=4.699,P=0.030)；2組患者治療12個月后HCV-RNA載量均明顯降低(t=4.929,2.225，P<0.05)，且觀察亞組亦顯著低于對照亞組(t=2.475,P<0.05)。見表4。

表4 對照亞組和觀察亞組治療前后HCV-RNA定量比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照亞組同時點比較，bP<0.05

2.3 組織學檢測比較 研究組重度肝細胞脂肪變性率、小葉間膽管損傷率、淋巴濾泡樣結構發生率均顯著高于普通組(P<0.05)。見表5。

表5 2組組織學檢測結果比較 [例(%)]

3 討 論

調查顯示約有80%的HCV患者最終會發展成慢性丙型肝炎，其中30%患者可能進展為肝纖維化、肝損傷或肝硬化，給患者的生命安全帶來極大威脅[6～9]。RHC是指病毒學低應答或無應答，這部分患者占慢性丙型肝炎患者的20%～30%[10]；由于此類患者對標準治療方案反應較差，治愈率低，目前已經成為肝硬化和肝癌的高發人群。RHC除了與病毒載量、基因型有關外，還與患者遺傳因素、病情有關[11，12]。研究顯示我國慢性丙型肝炎中HCV基因1型約占70%，而高病毒載量約占60%，這提示我國有相當一部分患者屬于RHC[13]。因此了解RHC的臨床病理特點對防治疾病具有重要意義，然而遺憾的是關于此類報道極為罕見。本研究顯示，研究組ALT、AST、TBil、DBil、ALP均顯著高于普通組；提示RHC患者存在組織學病理改變，進而導致血清ALT、AST升高。而是否可以將ALT、AST、TBil、DBil、ALP作為RHC的診斷指標之一，我們將在接下來的研究中進一步分析。對組織學病理特征分析后發現，研究組重度肝細胞脂肪變性率、小葉間膽管損傷率、淋巴濾泡樣結構發生率均顯著高于普通組，這說明RHC會加重肝細胞的脂肪變性，進而促進肝組織纖維化。謝蓉等[14]報道稱小葉間膽管損傷、淋巴濾泡樣結構變化則會直接影響血清ALT、AST水平；因此RHC患者血清ALT、AST明顯升高，這提示可以將ALT、AST作為評價RHC的指標之一。

國外有報道稱直接抗病毒藥物、利巴韋林聯合干擾素的三聯治療可以作為RHC治療的有效方法，但是這種治療方案設計復雜、耐藥率高、治療依從性差[15，16]，特別是直接抗病毒藥物價格較高，使得其在國內難以普及。中醫認為RHC屬于“疫毒”“黃疸”“脅痛”的范疇；陰邪濕毒、濕熱疫毒、邪氣伏藏是其發病機制[17]。當患者體虛或濕熱內阻，再外感邪毒，則中焦困阻，脾胃失調、疏泄不利；進而發展成邪盛正虛的癥狀。犀角地黃湯合黃連解毒湯具有清熱涼血、解毒化癍之功效。犀角地黃湯雖主要清火，實為滋陰祛瘀；方中犀牛角為主藥，但是極為稀缺，屬禁用之品，因此多用水牛角代之。對于RHC，邪熱迫血妄行，先以犀角地黃湯治其標，后以黃連解毒湯益氣養陰、調治善后。本研究在標準治療方案基礎上聯合犀角地黃湯合黃連解毒湯，結果顯示，治療12個月觀察亞組ALT、AST顯著低于對照亞組，說明中西藥結合能夠有效改善患者肝功能，緩解肝臟炎性反應，這與于曉雯等[18]報道結論一致。另外觀察亞組HCV-RNA載量亦顯著低于對照亞組，提示中西藥結合亦有抗病毒作用，劉光偉等[19]在報道中也發現，芪術沖劑能夠顯著提高丙型肝炎患者HCV-RNA的轉陰率，證實中藥對丙型肝炎病毒亦有一定抑制作用。本研究結果提示中西藥結合可以通過提高HCV-RNA陰轉率和降低病毒載量提高療效，為RHC的治療提供了一種新的途徑。

綜上所述，RHC臨床病理特點為重度肝細胞脂肪變性率、小葉間膽管損傷率、淋巴濾泡樣結構發生率高，血清ALT、AST也顯著升高。中西藥結合治療能夠顯著改善肝功能，具有一定抗病毒作用，可以作為RHC治療的方法之一。

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Clinical pathology feature of refractory hepatitis C and therapeutic effect of integrated traditional Chinese and wes-tern medicine

ZHANGQiong,HURong,MAOChuangjie,YANGQi,KANGXintong.

FirstWardofPublicHealthClinicalMedicalCenterofChengdu,Chengdu610000,China

Objective To investigate the clinical pathologic characteristics of refractory hepatitis C (RHC) and the-rapeutic effect of integrated traditional Chinese and western medicine. Methods Seventy patients with refractory hepatitis C (study group) were randomly divided into the observation sub group with 37 cases and control sub group with 33 cases, control sub group using conventional treatment, the observation sub group based on the conventional treatment, also used of self-madeXijiaodihuangdecoctionofHuanglianjiedudecoction;another50patientswithchronichepatitisCwereenrolledasordinarygroup.Comparedthepathologicalcharacteristicsandliverfunctionandviralloadbeforeandaftertreatment.Results Study group’s alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TBil), direct bilirubin (DBil),alkaline phosphatase(ALP)were significantly higher than those in ordinary group(P<0.05);thestudygroup’sseverelivercellfattydegenerationrate,interlobularbileductinjuryrate,incidenceoflymphfolliclelikestructureswassignificantlyhigherthanthatofordinarygroup(P<0.05).After12monthstreatment, 2sub-groups’ALT,ASTandHCV-RNAquantitativewerelowerthanthosebeforetherapy(P<0.05),andobservationsubgroupwaslowerthanthecontrolsubgroup(P<0.05).Observationsubgroup’sHCV-RNAnegativeratewas10.81% (4/37),higherthanthecontrolsubgroupof3.03% (1/30),thedifferencewasstatisticallysignificant(χ2=4.699,P=0.030),after12monthsoftreatment, 2subgroups’HCV-RNAloadweredecreasedsignificantly(t=4.929,t=2.225,P<0.05),andtheobservationsubgroupwaslowerthanthecontrolsubgroup(t=2.475,P<0.05).Conclusion Refractory hepatitis C’s clinicopathological characte-ristics was severe liver cell fatty degeneration, interlobular bile duct injury and lymph follicle like structures, serum ALT,AST and viral load increased significantly.Traditional Chinese medicine combined with western medicine can significantly improve the liver function,has some antiviral effect,can be used as one of the methods for the treatment of refractory hepatitis C.

Refractory hepatitis C; Pathological characteristics; Antiviral therapy; Viral load

610000 成都市公共衛生臨床醫療中心一病區

2014-12-10)