侵襲性真菌病患者病原學(xué)特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素分析

馬明銘，李芳，楊慧，張蓮英，阿選德

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侵襲性真菌病患者病原學(xué)特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素分析

馬明銘，李芳，楊慧，張蓮英，阿選德

目的 探討侵襲性真菌病(IFD)的病原學(xué)特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素。方法 回顧性分析2011年1月—2013年12月就診并確診為IFD患者的臨床資料，作為IFD組(n=27)，分析其感染部位及病原譜特點(diǎn)；選擇同期就診并懷疑IFD但經(jīng)相關(guān)檢查排除的30例患者作為非IFD組，采用Logistic回歸分析IFD危險(xiǎn)因素。結(jié)果 27例確診患者受累器官依次是肺16例(59.3%)、腦膜10例(37.0%)及血液3例(11.1%)，其中2例患者發(fā)生多部位混合感染，常見為肺或腦膜真菌感染播散至血液。感染菌種多見的分別是新生隱球菌14例(51.9%)、曲霉菌7例(25.9%)、毛霉菌3例(11.1%)，白色念珠菌2例(7.4%)，混合感染1例(為肺曲霉菌合并毛霉菌感染)。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，與侵襲性真菌病相關(guān)的危險(xiǎn)因素有4項(xiàng)：基礎(chǔ)疾病(OR=0.774，P=0.000)、長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑(OR=0.965，P=0.001)、有侵入性操作史(OR=7.352，P=0.005)和應(yīng)用抗生素(OR=1.854，P=0.04)。結(jié)論 侵襲性真菌病前3位病原體分別為隱球菌、曲霉菌及毛霉菌，肺是最常見的感染部位；基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑、有侵入性操作史和應(yīng)用抗生素是IFD的高危因素。

侵襲性真菌病；病原體；危險(xiǎn)因素

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.007

侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)的發(fā)病率隨著易感人群的增加而逐年上升，病死率居高不下。其臨床表現(xiàn)無特異性，且容易被基礎(chǔ)疾病或免疫抑制所掩蓋，因此早期診斷困難，進(jìn)展速度快，預(yù)后不佳[1]。以往的研究大多關(guān)注移植患者的侵襲性真菌感染情況，而非移植患者的侵襲性真菌感染情況國(guó)內(nèi)少有報(bào)道。另外，隨著臨床上唑類藥物的廣泛應(yīng)用，IFD的病原譜發(fā)生了巨大變化，逐漸出現(xiàn)了多種耐藥菌群，給IFD的治療帶來了前所未有的挑戰(zhàn)[2]。因此，本研究旨在分析IFD的病原譜特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，為IFD患者的臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為IFD的非移植患者；(2)符合“重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南”(2007)[3]提出的IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)，血液、無菌體液(包括腦脊液、胸水、腹水、膽汁、關(guān)節(jié)腔積液等)、深部臟器組織(包括肺、肝、腦等)真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性的病例，及支氣管肺泡灌洗液或痰標(biāo)本中分離出曲霉菌或隱球菌的病例；(3)年齡≥18歲。(4)臨床病歷資料完整，患者或家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雖有IFD癥狀，但未經(jīng)相關(guān)檢查確診者；(2)患者身體原因不允許進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)者；(3)患者或家屬不同意參加試驗(yàn)者。

2011年1月—2013年12月本研究共納入27例IFD患者作為IFD組，其中男15例，女12例，年齡25～77(56.1±24.3)歲。同期選擇在我院就診、懷疑IFD診斷但經(jīng)相關(guān)檢查排除的非IFD患者30例作為非IFD組，其中男17例，女13例，年齡23～74(55.8±21.4)歲。2組的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，用Excel表格收集以下方面的信息：(1)統(tǒng)計(jì)IFD組的感染部位及病原菌分布情況；(2)統(tǒng)計(jì)2組的相關(guān)因素：包括性別(男和女)、年齡(≥60歲和<60歲)、基礎(chǔ)疾病(有和無)、免疫缺陷病(有和無)、低白蛋白血癥(有和無)、長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑(有和無)、侵入性操作(有和無)、腸外營(yíng)養(yǎng)(有和無)、伴隨細(xì)菌感染(有和無)、抗生素應(yīng)用(有和無)。

2 結(jié) 果

2.1IFD組患者受累器官與病原學(xué)分析 27例確診患者受累器官分別為肺16例(59.3%)、腦膜10例(37.0%)及血液3例(11.1%)，其中2例患者發(fā)生多部位混合感染，常見為肺或腦膜真菌感染播散至血液。感染菌種分別是新生隱球菌14例(51.9%)、曲霉菌7例(25.9%)、毛霉菌3例(11.1%)，白色念珠菌2例(7.4%)，混合感染1例，為肺曲霉合并毛霉菌感染。肺是IFD最主要的侵襲部位，16例肺真菌病中以曲霉最常見7例(43.8%)，其次為隱球菌6例(37.5%)及毛霉菌3例(18.7%)。

2.2IFD的危險(xiǎn)因素

2.2.1 單因素分析： 2組的10項(xiàng)影響因素中，有6項(xiàng)因素(基礎(chǔ)疾病、低白蛋白血癥、長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑、侵入性操作、伴隨細(xì)菌感染、應(yīng)用抗生素)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2.2 多因素分析 經(jīng)多因素Logistic回歸分析，與侵襲性真菌病相關(guān)的因素有4項(xiàng)：基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑、有侵入性操作史和應(yīng)用抗生素。見表2。

表2 多因素非條件Logistic回歸分析

3 討 論

3.1 侵襲性真菌病的病原譜特點(diǎn)分析 侵襲性真菌病的病死率高，往往危及患者健康與生命。國(guó)內(nèi)外資料表明，IFD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且其致病菌種的流行病學(xué)也發(fā)生了明顯變化。其中白色念珠菌感染率呈下降趨勢(shì)，而非白色念珠菌和霉菌的感染率呈上升趨勢(shì)。McNeil等[4]發(fā)現(xiàn)，1980—1997年美國(guó)真菌感染的病死患者從1 557例上升到6 534例，引起死亡的前3位病原體是白色念珠菌、曲霉菌和隱球菌。曹彬等[5]發(fā)現(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)院肺真菌感染的前3位致病菌為曲霉菌(39.5%)、隱球菌(34.2%)及毛霉菌(10.5%)，而白色念珠菌感染只有2例。

本研究結(jié)果顯示，IFD最容易受累器官分別是肺、腦膜及血液。感染菌種前3位分別是新生隱球菌、曲霉菌和毛霉菌，而白色念珠菌少見。筆者分析認(rèn)為造成這種結(jié)果的原因可能與下列因素有關(guān)：(1)真菌感染的病原菌分布和變遷在不同地區(qū)、醫(yī)院間存在差異，新型唑類藥物(如氟康唑)的使用帶來了菌種變遷。氟康唑因其不良反應(yīng)小及抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，近20年來一直作為抗真菌治療及高危患者的預(yù)防藥物，研究結(jié)果表明氟康唑的廣泛使用一方面有效地減少了血液系統(tǒng)惡性腫瘤及造血干細(xì)胞移植患者念珠菌病的發(fā)生，另一方面也使曲霉病的比例相對(duì)升高。(2)侵襲性曲霉病多發(fā)生于免疫功能抑制、呼吸道基礎(chǔ)疾病或長(zhǎng)期使用抗生素和激素的患者，是侵襲性肺真菌病最常見的病原體。(3)本組納入確診病例中10例(37.0%)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染，而新生隱球菌是中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染最常見的病原體。

表1 2組研究對(duì)象一般資料的單因素分析 [例(%)]

注：各因素賦值均為無=0，有=1

3.2 侵襲性真菌病的危險(xiǎn)因素分析 有學(xué)者指出，不同科室侵襲性真菌病的基礎(chǔ)疾病不同、致病菌種特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)不同，治療原則也不盡相同；依據(jù)不同科室患者的特點(diǎn)和侵襲性真菌病的高危因素，進(jìn)行差異化治療顯得尤為重要[6]。本研究通過Logistic回歸分析，結(jié)果顯示與侵襲性真菌病相關(guān)的因素有4項(xiàng)：基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑、有侵入性操作史和應(yīng)用抗生素。

3.2.1 基礎(chǔ)疾病： 本組確診的IFD患者中，有21例患者(77.8%)合并有基礎(chǔ)疾病，其中位列前3位的基礎(chǔ)疾病是糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)和惡性腫瘤。糖尿病與真菌感染呈雙向作用，這是因?yàn)楫?dāng)患者處于高血糖狀態(tài)時(shí)，血漿滲透壓也隨之升高，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的趨化、吞噬及防御能力均降低，再加上患糖尿病后機(jī)體的內(nèi)環(huán)境發(fā)生代謝紊亂，患者的營(yíng)養(yǎng)狀況差，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)抗感染的能力下降，如果再合并多種基礎(chǔ)疾病，則發(fā)生條件致病真菌感染的幾率及危險(xiǎn)性也相應(yīng)增加[7]。COPD等肺部慢性疾病不僅容易造成呼吸道產(chǎn)生大量炎性分泌物，而且容易反復(fù)發(fā)作和感染，這為真菌生長(zhǎng)繁殖提供了溫床，同時(shí)也容易造成小氣道細(xì)支氣管的破壞，引起黏膜纖毛脫落，使呼吸道的防御功能降低，重者可造成肺功能下降及呼吸功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性缺氧狀態(tài)，影響多個(gè)器官的功能。使機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性消耗、免疫抑制和低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，容易造成條件致病真菌的感染。此外，急性發(fā)作期COPD患者為盡早、有效控制病情，往往給予吸入糖皮質(zhì)激素治療，而有研究證實(shí)接受大劑量吸入激素治療的COPD患者，侵襲性真菌病易感性增加[8]。惡性腫瘤為高消耗性疾病，癌細(xì)胞從機(jī)體攝取的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，尤其是在強(qiáng)化化療時(shí)能迅速抑制骨髓造血功能，使白細(xì)胞數(shù)減少，從而減弱了機(jī)體單核吞噬系統(tǒng)的防御功能，增加了侵襲性真菌病易感性[9]。

3.2.2 長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑： 本研究顯示長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑是侵襲性真菌病的危險(xiǎn)因素之一，分析原因可能與以下因素相關(guān)：(1)使用糖皮質(zhì)激素嚴(yán)重影響了人體的三大代謝，造成機(jī)體代謝紊亂。(2)可能因糖皮質(zhì)激素的使用，使得淋巴組織的凋亡加速，同時(shí)還減弱了嗜中性粒細(xì)胞的吞噬功能，從而削弱了機(jī)體抵御病原微生物的能力[10]。(3)由于使用糖皮質(zhì)激素不但降低白細(xì)胞趨化和吞噬能力，而且還阻止了溶酶體膜的分解和酶的釋放[11]，這使機(jī)體的免疫功能嚴(yán)重受損，其抵御病原微生物的能力也隨之下降，從而增加了真菌感染的機(jī)會(huì)。

3.2.3 有侵入性操作史： 本研究顯示，侵襲性真菌病患者使用侵入性操作的比例明顯高于對(duì)照組(44.4%vs. 23.3%)。氣管插管或氣管切開、留置尿管、胃管、中心靜脈導(dǎo)管等操作破壞了人體天然免疫屏障，使皮膚、黏膜表面的真菌易于侵入深部組織，從而為真菌的感染開辟人為途徑。

3.2.4 應(yīng)用抗生素： 研究顯示，聯(lián)合使用廣譜抗生素持續(xù) 2 周及 2 周以上患者院內(nèi)侵襲性真菌病的發(fā)生率為12.5%，明顯高于單用廣譜抗生素且不足2 周患者的真菌感染發(fā)生率(2.72%)[12]。隨著臨床上碳青酶烯類、三代頭孢以及四代喹諾酮類抗生素藥物的廣泛使用，以及抗菌生素用的不合理甚至濫用，常常在沒有病原學(xué)依據(jù)下大量使用高級(jí)別廣譜抗生素、長(zhǎng)期聯(lián)合用藥以及抗生素種類更改過于頻繁，這一方面導(dǎo)致腸道菌群的構(gòu)成及功能發(fā)生了改變，另一方面破壞了腸道的生理屏障，使得原來弱勢(shì)的病原菌成為優(yōu)勢(shì)菌，并在腸道內(nèi)大量繁殖，嚴(yán)重者可造成機(jī)體的二重感染，尤其是條件致病真菌的感染[13]。有學(xué)者認(rèn)為，長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞釋放過氧化物明顯減少，從而不能有效地破壞真菌菌絲細(xì)胞壁[14]。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者報(bào)道，不合理地使用抗生素已成為誘發(fā)醫(yī)院內(nèi)侵襲性真菌感染的最重要因素[15～19]，因?yàn)榭股氐目咕V越廣、抗菌能力越強(qiáng)，則導(dǎo)致真菌感染的機(jī)會(huì)就越大。

綜上所述，醫(yī)師應(yīng)在臨床工作中進(jìn)一步提高對(duì)IFD的認(rèn)識(shí)，注重對(duì)侵襲性真菌病高危人群提早干預(yù)、防患于未然；充分利用現(xiàn)代先進(jìn)的微生物檢驗(yàn)手段，加強(qiáng)病原學(xué)監(jiān)測(cè)，提高早期診斷率；臨床應(yīng)減少醫(yī)源性危險(xiǎn)因素，必要時(shí)給予預(yù)防性抗真菌藥物，及早診斷和治療，改善患者預(yù)后及生命質(zhì)量。

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Pathogenic characteristics and risk factors of invasive fungal disease

MAMingming,LIFang,YANGHui,ZHANGLianying,AXuande.

TheFirstPeople’sHospitalofXining,QinghaiProvince,Xining810000,China

Objective To investigate the characteristics and risk factors of invasive fungal disease (IFD).Methods Retrospectively analyzed clinical data of IFD inpatients from 2011 January to 2013 December,as IFD group(n=27),analyzedtheinfectionsitesandpathogenspectrumcharacteristics;selectthesameperiod30patientswhoweresuspectedofIFDbutfinallyruledoutasnonIFDgroup.UsingLogisticregressiontoanalyzetheriskfactorsofIFD.Results 27 cases diagnosed as IFD patients’ organ involvement were lung of 16 cases (59.3%), meningeal of 10 cases (37.0%), and blood of 3 cases (11.1%), of which 2 occurred in patients with mixed infection, commonly were meningeal or pulmonary fungal infection spread to the blood. Infectious bacteria commonly were Cryptococcus neoformans in 14 cases (51.9%), 7 cases of aspergillosis (25.9%),3 cases of mucormycosis (11.1%), 2 cases of Candida albicans (7.4%), 1 cases of mixed infection of fungal infections of pulmonary and aspergillus. According to the Multivariate Logistic regression analysis, risk factors associa-ted with invasive fungal disease has 4 items: basic diseases (OR=0.774,P=0.000),long-termuseofhormoneorimmunosuppressant(OR=0.965,P=0.001),invasiveoperationhistory(OR=7.352,P=0.005)andapplicationofantibiotics(OR=1.854,P=0.04).Conclusion The most common 3 pathogens of invasive fungal disease were Cryptococcus neoformans, Aspergillus and Mucor, lung is the most common site of infection; basic disease, long-term application hormone or immunosuppressant, invasive operation history and application of antibiotics are risk factors of IFD.

Invasive fungal disease; Pathogen; Risk factors

810000 西寧市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2014-12-23)