低分子肝素鈉注射液對肺心病患者纖維蛋白原、血小板顆粒膜蛋白和D-二聚體的影響

杜宋耿，陳德俊，陳尊發

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低分子肝素鈉注射液對肺心病患者纖維蛋白原、血小板顆粒膜蛋白和D-二聚體的影響

杜宋耿，陳德俊，陳尊發

目的 觀察低分子肝素鈉注射液對肺心病患者纖維蛋白原(Fg)、血小板顆粒膜蛋白(GMP-140)和D-二聚體(D-D)的影響。方法 慢性阻塞性肺疾病(COPD)相關肺心病急性加重期患者60例，采用隨機數字表法分為對照組與治療組各30例，對照組予以常規治療，而治療組在常規治療的基礎上予以低分子肝素鈉治療，檢測并對比2組患者Fg、GMP-140、D-D等指標變化及臨床療效。結果 治療后治療組總有效率為73.3%，明顯高于對照組的53.3%，差異有統計學意義(χ2=4.302,P<0.05)。與治療前比較，2組Fg、GMP-140、D-D均下降(對照組t=4.385、3.016、7.482，P<0.05；治療組t=3.792、2.772、5.306，P<0.05)，且治療組降低明顯優于對照組(t=3.217、3.106、4.782，P均<0.05)；GMP-140、D-D、Fg與臨床療效呈負相關(r=-0.52、-0.63、-0.74,P<0.05)。結論 低分子肝素鈉注射液治療能明顯降低患者血漿GMP-140、Fg、D-D水平，提高COPD相關肺心病的臨床療效。

肺心病；Fg；GMP-140；D-二聚體

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.004

肺源性心臟病(cor pulmonale)簡稱肺心病，其常見的病因及原發病主要有支氣管、肺疾病，稱為慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，臨床約占80%～90%的患者原發病為此類疾病，其次為肺結核、硅肺、慢性肺間質纖維化、胸廓畸形、胸膜肥厚等。本癥病程發展緩慢，癥狀和體征逐步出現，早期呼吸及循環功能尚可以代償，但到晚期則出現心力衰竭和呼吸衰竭。肺心病急性加重期患者的尸檢中,約有90%的病例合并肺小動脈栓塞[1]。為此探討COPD相關肺心病急性加重期患者凝血功能的變化及臨床意義，并加用低分子肝素鈉治療，觀察療效，以期為其診療提供借鑒，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年4月—2012年6月我院診治COPD所致肺心病急性加重期患者60例，納入標準：(1)符合COPD相關肺心病急性加重期診斷標準；(2)以前未參加過本研究的患者；(3)年齡18～75歲；(4)自愿參加本研究并簽署知情同意書；(5)無嚴重基礎病。排除標準：(1)合并有肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及神經、精神系統疾病；(2)年齡在75歲以上；(3)哺乳或妊娠期婦女；(4)不符合納入標準；(5)科研依從性差，未按規定服藥；(6)資料不全等影響療效或安全性判斷的患者。60例患者中男37例,女23例,年齡59～65歲，采用數字隨機表法隨機分為對照組和治療組，各30例。對照組男19例，女11例，平均年齡(52.4±4.6)歲；COPD病程(3.8±0.3)年，肺心病(10.8±0.4)月；基礎疾病：高血壓9例，高血脂9例，脂肪肝7例，糖尿病5例；有COPD家族史7例，有肺心病家族史8例。治療組男18例，女12例，平均年齡(52.6±4.7)歲；COPD病程(3.9±0.4)年，肺心病(10.8±0.5)月；基礎疾病：高血壓10例，高血脂6例，脂肪肝8例，糖尿病6例；有COPD家族史8例，有肺心病家族史9例。2組患者年齡、性別、病程及合并基礎疾病等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組均給予常規吸氧、抗感染、祛痰、平喘、維持水電解質平衡、支持治療，必要時加用利尿劑、強心、血管活性藥和呼吸興奮劑等綜合治療，連續治療10d為1療程。治療組患者在此基礎治療上，再予以皮下注射低分子肝素(尤尼舒)5 000U，每天2次，連續治療10d為1療程。

1.3 指標檢測 記錄2組患者治療前、治療1個療程后臨床癥狀的改善情況以及纖維蛋白原(Fg)、血小板顆粒膜蛋白(GMP-140)、D-二聚體(D-D)等變化，并進行比較和分析。(1)所有患者于治療前及治療1個療程后的清晨，空腹取肘靜脈血8ml置于1/10體積抗凝液(109mmol/L的枸櫞酸鈉抗凝液)的試管中,3 000r/min離心10min,收集上清液(血漿)置于-20℃冰箱保存。Fg用酶聯免疫法測定，GMP-140采用雙抗體夾心法固相放免試驗測定，D-D用單抗酶聯免疫吸附試驗雙抗體夾心法定量檢測。試劑盒購自福建太陽生物技術公司。(2)所有患者于治療前及治療1個療程后的清晨，空腹取靜脈血1ml(肝素抗凝)置抗凝管中,采用法國普利生公司生產的STACompactCT全自動凝血儀測定,取血前均停止吸氧0.5h。

1.4 療效判斷標準[2]參照中華醫學會呼吸病學分會制定的COPD相關肺心病臨床診斷及療效判定標準，分為顯效、好轉和無效。顯效：安靜狀態下咳嗽、咯痰、喘息、心悸、納差、水腫、發紺等癥狀基本消失，肝頸回流征減輕，腫大的肝臟回縮，聽診肺部啰音減少或消失，心率降至 100 次/min以下，心功能改善2級以上；有效：上述癥狀明顯減輕，肺部啰音減少，心功能改善1級；無效：癥狀、體征及心功能改善達不到有效標準。顯效率+有效率=總有效率。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 2組患者治療后，臨床癥狀均得到明顯改善，治療組總有效率為73.3%，明顯高于對照組的53.3%(χ2=4.302，P<0.05)。見表1。

表1 治療組和對照組臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2Fg、GMP-140、D-D比較 2組治療前Fg、GMP-140、D-D比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組上述指標均較治療前降低，且治療組明顯低于對照組，組間比較差異有統計學意義(t=3.217、3.106、4.782，P<0.05)，見表2。

表2 2組Fg、GMP-140、D-D比較

注：與對照組治療后比較，aP<0.05

2.3 相關性分析GMP-140、D-二聚體、Fg與臨床療效呈負相關(r=-0.52、-0.63，-0.74,P<0.05)。

3 討 論

COPD是一種重要的慢性呼吸系統疾病,患病人數眾多。由于COPD的肺部損害呈慢性進展,當出現臨床表現時病情常常已經不可逆轉[3，4]。目前COPD在全球已成為第4位的致死原因,引起了世界各國的重視[5]。研究發現,血液凝血狀態的異常和血栓的形成可加速COPD進展,從而導致肺動脈高壓形成。COPD患者存在著高凝狀態,持續的肺部微小血栓的形成是導致及加重肺動脈高壓的一個重要原因[5]。GMP-140是目前最具特異性的血小板活化的分子標志物[6，7],具有介導活化血小板或內皮細胞與多種不同類型白細胞相互粘連的功能,且在啟動和擴大血栓形成過程中具有重要意義。臨床研究表明[8，9]，許多疾病的發生都與血小板活化有關，血小板在活化過程中，不僅形態和生化代謝發生改變，其膜蛋白的結構和組分也發生變化。血小板α-顆粒膜蛋白是血小板活化釋放的特異標志之一，可反映體內血小板的活化程度及血栓形成傾向，為人類血栓性疾病的早期診斷、治療提供了一條新的途徑，對其他疾病的診斷也具有重要的價值。Fg一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質。纖維蛋白是在凝血過程中，凝血酶切除血纖蛋白原中的血纖肽A和B而生成的單體蛋白質。簡單地說，就是一種與凝血有關的蛋白質，Fg是凝血系統的“中心蛋白”[10]，終末反應就是纖維蛋白形成。D-D血漿水平增高說明存在繼發性纖溶過程，首先生成凝血酶，后又有纖溶系統活化；并且也反映在血栓形成的局部纖溶酶活性或濃度超過血漿2‰。溶栓治療是指用藥物來活化纖維蛋白溶解系統。一般為投入一種纖溶酶原活化物如尿激酶、鏈激酶或組織型纖溶酶原活化物(tPA)，使大量纖溶酶生成，從而加速已形成血栓的溶解。FDP或D-D生成，則表明達到溶栓效果。纖溶蛋白降解產物中，唯D-D交聯碎片可反映血栓形成后的溶栓活性。因此，理論上，D-D的定量檢測可反映藥物的溶栓效果及可用于診斷、篩選新形成的血栓。因此本文將D-D作為衡量纖溶功能的指標。通過GMP-140、Fg及D-D等3指標結合，旨在反映人體凝血和纖溶功能的變化。

COPD引起的肺心病患者存在異常血小板活化、內皮細胞受損及血液高凝狀態,急性加重期則進一步加劇，患者血漿D-D、GMP-140、Fg水平明顯升高,是COPD相關肺心病病情嚴重程度的判定指標之一。

低分子肝素(LMWH)是一種新型抗凝血酶III(ATIII)依賴性抗血栓形成藥，其藥理作用與普通肝素鈉基本相似，具有降低肺動脈高壓、降低血液黏滯度達到抗凝、防止血小板聚集、緩解支氣管痙攣、降低痰液黏稠度、抗過敏、抗炎以及促進腎臟排鈉潴鉀作用[11～14]。

本文采用低分子肝素鈉注射液輔助治療肺心病患者，旨在改善COPD相關肺心病患者高凝狀態、肺動脈高壓等病理狀態。檢測患者Fg、GMP-140、D-D等指標，探討COPD相關肺心病急性加重期患者凝血功能的變化與臨床療效的關系，及應用低分子肝素鈉注射液治療后對患者臨床療效的影響。本組COPD相關肺心病急性加重期患者中，治療后GMP-140、D-D、Fg與臨床療效呈現負相關，即三者水平越低臨床改善越明顯，加用低分子肝素鈉注射液治療的患者Fg、GMP-140、D-D等指標明顯改善，且改善程度大于未用低分子肝素鈉注射液治療的患者，即加用低分子肝素鈉注射液治療后提高了患者臨床療效。COPD相關肺心病緩解期存在高凝狀態,急性加重期則進一步加劇，患者血漿Fg、GMP-140、D-D水平明顯升高,且與患者臨床療效呈負相關，應用低分子肝素鈉注射液治療能明顯降低患者血漿Fg、GMP-140、D-D水平，提高COPD相關肺心病的臨床療效，所以在治療COPD相關肺心病急性加重期加用低分子肝素鈉注射液值得推廣。但是本研究樣本數量較少、調查范圍較小，需要大樣本的、多中心的觀察研究，僅對COPD相關肺心病急性加重期患者的治療提供借鑒。

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Effect of low molecular weight heparin injection on the levels of fibrinogen,GMP-140, and D-dimer in chronic pulmonary heart disease

DUSonggeng,CHENDejun,CHENZunfa.

FirstDepartmentofInternalMedicine,PuningOverseasChineseHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Puning515300,China

Objective To observe the effect of low molecular weight heparin sodium injection on the levels of fibrinogen(Fg), platelet granule membrane protein (GMP-140), D-dimer (D-D) in patients with chronic pulmonary heart di-sease.Methods Sixty cases of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) related pulmonary heart disease in acute stage were randomly divided into control group and treatment group with 30 cases in each group, the control group was given routine treatment, while the treatment group were given conventional treatment and low molecular heparin sodium, detected and compared the Fg, GMP-140, D-D index and clinical effect between the 2 groups of patients.Results In the treatment group, the total effective rate was 73.3%, which was significantly higher than 53.3% in the control group, the difference was statistically significant (χ2=4.302,P<0.05),comparedwithbeforetreatment,thelevelsofFg,GMP-140,D-Ddecreasedinbothofthe2groups(controlgroup,t=4.385,3.016,7.482,P<0.05;treatmentgroup,t=3.792,2.772,5.306,P<0.05),anditwasmoresignificantdecreaseinthetreatmentgroupthanthoseinthecontrolgroup(t=3.217, 3.106, 4.782,P<0.05);GMP-140,thelevelsofD-D,Fgandtheclinicalefficacywasnegativelycorrelated(r=-0.52, -0.63, -0.74,P<0.05).Conclusion Low molecular weight heparin sodium injection therapy could significantly decrease the plasma GMP-140, Fg, D-D levels, and improve the clinical efficacy of COPD related pulmonary heart disease.

Pulmonary heart disease;Fibrinogen;Platelet granule membrane protein; D-dimer

515300 廣東普寧，南方醫科大學附屬普寧華僑醫院內一區

2014-12-18)