肥胖的遺傳因素

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肥胖的遺傳因素

Adam E. Locke, Bratati Kahali, Sonja I. Berndt, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology.Nature, 2015,518(7538):197-206.

●欄目編輯——曲 伸

曲 伸 教授，博士生導師，留美博士后，浦江人才；上海市第十人民醫院內分泌科主任，同濟大學醫學院甲狀腺疾病研究所所長；Georgia大學客座教授；中華醫學會內分泌學分會、糖尿病學分會全國委員，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會全國委員，美國內分泌學會專業委員會會員；《中華內分泌代謝病雜志》編委；承擔國家自然基金等各類基金12項,發表SCI文章60余篇，主、參編專著10余部；負責完成教育部自然科學二等獎，軍內科技進步三等獎，上海市醫學三等獎及自然科學三等獎各一項。

肥胖在全世界范圍內的流行，給個人以及公共衛生健康帶來了沉重的負擔。肥胖的發生原因各異，特點不同，具有基因多態性，也是治療不得力的主要原因之一。肥胖的遺傳背景也越來越引起人們的重視，過去的少食多動的理論也收到了新的挑戰。近期的研究發現，個體間約40%～70%體重指數（BMI，常用于定義和評估肥胖）差異都被歸因于遺傳因素。之前至少已經發現77個位點與肥胖有關。但更大部分的BMI基因變異仍未探知。此外，盡管之前有基因關聯研究結果顯示與肥胖易感性相關的生物途徑，但缺乏特定的基因證據解釋這些途徑。為擴大探索BMI的易感基因，更好的了解肥胖基因學基礎，此研究進行了目前為止關于BMI最大的GWAS薈萃分析。對多達125項研究的339,224名個體（322,154個歐裔以及17,072個非歐裔）的BMI進行全基因組關聯研究和Metabochip元分析。其中82項有GWAS結果，43項有Metabochip元分析結果。結果發現了97個與BMI相關的位點（P＜5×10-8），其中56個是新發現的。與之前已知的位點相比，新發現的位點通常具有較低的等位基因頻率和/或較小的效應大小。有5個位點提供了幾個獨立關聯信號的明確證據，且這些位點中許多位點對其他代謝表型有顯著的影響。這97位點占BMI變異的2.7%，同時全基因組評估顯示常見的變異占BMI變異的20%以上。

此研究只使用嚴格的雙基因控制校正后的GWS單核苷酸多態（SNP），考慮到缺乏以家庭為基礎的人口分層分析，可能存在過度糾正相關的統計數據。研究人員比較性別、種族間以及跨越幾個橫截面數據的97個BMI相關的影響。之前兩個已被識別的位點是SEC16B和ZFP64，它們提供了男女性間肥胖異質性的證據。這兩個位點均對女性的作用效果更強。NEGR1 和PRKD1則提供了歐裔和非裔人群間異質性的顯著證據。而GBE1提供了歐裔和東亞人間異質性的證據。這些發現反映這些位點的異質性，但多數可能是由于他們祖先聯動缺失平衡（LD）的差異所致。額外的異質性分析探查確定TCF7L2對2型糖尿病人群的影響作用強于一般人群。

此外，發現平均每個增加BMI的等位基因會增加0.1單位（kg/m2）的BMI，相當于一個160～180厘米的人增加260～320克。攜帶最多增加BMI等位基因（大于104）以及平均數目的增加BMI等位基因的145個人的平均BMI差異為1.8kg/m2，相對應的，身高160～180cm的個體差異為4.5～5.8kg，此外，攜帶最少增加BMI等位基因（小于78）和平均數目等位基因的145個人的平均BMI差異為1.5kg/m2。從醫學上來說這種差異在誘發代謝疾病方面有很重要作用。

此研究的途徑分析表明中樞神經系統與肥胖的易感性有關，其中包括突觸功能、谷氨酸信號傳導、胰島素分析作用、能量代謝、脂肪生物學以及脂肪生產等。突觸可塑性與谷氨酸受體活性的途徑會對進食和禁食產生相應變化，它由關鍵的肥胖相關分子如BDNF和MC4R基因調控，并影響下丘腦通路。這些作用途徑也和美國食品和藥物管理局批準的減肥藥物托吡酯的其中的作用機制有重疊。這些發現顯示此藥物有關的作用位點可能是改變谷氨酸受體活性，關于這些基因和作用途徑的探索為肥胖的治療提供更多的靶作用點。BMI相關位點也和神經發育的基因和途徑有部分重疊。與以前的工作和研究結果一致的是，此研究確認了中樞神經系統特別是下丘腦中的基因表達在調控體重方面的的作用。此外，既往關于調節微生物的遺傳因素知之甚少。免疫相關的基因變異例如TLR4可能通過微生物途徑對肥胖產生影響。

肥胖有著各種各樣的病因并且它與幾個相關代謝性疾病相關聯。BMI變異通常與相關的心血管代謝表征相關聯，這與確定的流行病學現象一致。這種關聯可能是由于它們存在共同的遺傳效應或交叉表型相關的其他原因。然而，一些BMI相關突變對相關表征的影響與流行病學的預期相反。一旦更好的探明這些機制，不僅有助于解釋為什么有些肥胖患者會并發相關代謝疾病而有些不會，并且為已經肥胖的患者避免發生代謝性疾病提供可能方案。

關于常見的遺傳變異、罕見的變異等更大規模的研究將繼續發現與BMI相關的遺傳變異，并有助于進一步完善肥胖的生物學內容。這97位點的確定是了解導致肥胖的生理機制的重要一步。這些發現加強了肥胖和其他代謝病間的關聯，增強我們對導致肥胖的生理過程與分子途徑的理解，并將指導我們進一步解開肥胖的復雜生物學機制。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.003