培美曲塞和吉西他濱單藥治療老年患者晚期非小細胞肺癌療效

孟凡亮　高　碩　葉亞蘭　謝　斌

培美曲塞和吉西他濱單藥治療老年患者晚期非小細胞肺癌療效

孟凡亮高碩葉亞蘭謝斌

[摘要]目的觀察培美曲塞和吉西他濱單藥治療老年患者晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效及安全性。方法連續(xù)收集老年晚期NSCLC患者55例，采用χ2檢驗比較培美曲塞單藥化療27 例與吉西他濱單藥化療28例的療效及不良反應(yīng)差異。 結(jié)果培美曲塞組部分緩解(PR)4例、疾病穩(wěn)定(SD)12 例、疾病進展(PD)11 例,控制率為 59.3%,無疾病進展期(PFS)為5.9個月;吉西他濱組PR 3例、SD 11例、PD 14例,控制率為 50.0%,PFS為5.1個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；培美曲塞組血小板減少發(fā)生率為11.1%(3/27)，吉西他濱組血小板減少發(fā)生率為21.4%(6/28)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論培美曲塞與吉西他濱單藥一線治療老年晚期NSCLC療效相似，但培美曲塞不良反應(yīng)少，安全性更高。

[關(guān)鍵詞]培美曲塞；吉西他濱；非小細胞肺癌，老年患者

作者單位： 238000安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院呼吸內(nèi)科

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)包括鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌、大細胞癌，與小細胞癌相比其癌細胞生長分裂較慢,擴散轉(zhuǎn)移相對較晚。NSCLC約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低。研究顯示，超過 30%～40%的肺癌發(fā)生在 70 歲以上的老人，大多數(shù)患者就診時已為中晚期，約占80%[1]，其中多數(shù)患者伴有免疫功能缺陷，如果化療方案選擇欠妥，藥物副作用大，將直接影響患者繼續(xù)治療的依從性，降低生存率[2]。因此，選擇療效肯定且耐受性好的治療方案，對于提高老年患者生活質(zhì)量尤為重要，本研究對比觀察培美曲塞與吉西他濱單藥一線治療老年晚期NSCLC患者的療效及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料收集 2011年2月至2013年10月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院患者55例，均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診的(Ⅲb期或Ⅳ期) NSCLC，均有可客觀測量病灶。其中男性 28 例，女性27例；年齡為 67～80歲，平均71歲。腺癌27例，鱗癌18例，肺泡癌5例，大細胞癌2例，腺鱗癌2例，未分化1例。全部患者的肝腎功能、血常規(guī)、心電圖檢查正常。體力狀況評分(PS) 評分 0～2分。患者隨機分為培美曲塞與吉西他濱治療組。培美曲塞組與吉西他濱組男女性別分別15/14， 12/14 ，中位年齡分別為71(67～81)歲，70(68～80)歲，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方案①培美曲塞組：靜脈滴注500 mg/m2，d1，21 d為1個周期，首次化療前1~2周口服葉酸，直至化療結(jié)束后3周，前5天肌內(nèi)注射維生素B1，治療前1天口服地塞米松，持續(xù)3 d。②吉西他濱組: 吉西他濱 1 000 mg/m2， d1、d8，靜脈滴注30 min，21 d為1個周期。

1.3療效及毒性反應(yīng)評價療效評價按照WHO制定的實體瘤療效標準( RECIST)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)，并以(CR+PR) 計算有效率(RR)；毒副反應(yīng)按照 WHO 抗癌藥物毒性反應(yīng)評定標準分為0～4級。連續(xù)用藥2個周期評價療效，如病情緩解應(yīng)于4周后進行療效確認。

1.4隨訪采用電話回訪或病案查詢等方式進行隨訪，本文研究對象均有完整的隨訪資料，隨訪時間截止于2014年8月1日。PFS定義為從化療開始至疾病進展或死亡的時間。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用率表示，比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效本文55例患者均無CR病例，其中培美曲塞組PR 4例、SD 12例、PD 11例，控制率為59.3%，PFS為5.9個月；吉西他濱組PR 3例、SD 11例、PD 14 例，控制率為50.0%，PFS為5. 1個月，比較兩組有效率及PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。非鱗癌病例中，培美曲塞控制率62.8%，吉西他濱組控制率49.2%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1　兩組患者臨床療效比較

2.2不良反應(yīng)兩組患者的主要毒副反應(yīng)分別為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害等。培美曲塞組與吉西他濱組上述血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為48.1% 和 57.1% ，其中 Ⅲ/Ⅳ 度血液學(xué)毒性均未超過8%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。培美曲塞組血小板減少發(fā)生率為11.1%(3/27)，吉西他濱組血小板減少發(fā)生率為21.4%(6/28)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其他的毒副反應(yīng)發(fā)生率兩組相似，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2　兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

注：與培美曲塞比較，*P<0.05

3討論

近10年來，肺癌的發(fā)病率和病死率一直位居全球首位，我國隨著人口老齡化，老年肺癌患者人數(shù)逐年增多。世界衛(wèi)生組織對老年人的定義為60周歲以上的人群，而西方一些發(fā)達國家則認為65歲是分界點。老年肺癌人群是一個特殊的人群，老年人能夠接受手術(shù)的人比年輕人少，并且65歲以上老年人在進行肺手術(shù)后容易出現(xiàn)心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等嚴重并發(fā)癥，這顯著降低老年肺癌患者手術(shù)耐受性。另外，老年肺癌患者會出現(xiàn)進行性的基礎(chǔ)代謝、心搏出量、腎小球濾過率等衰退現(xiàn)象，這會進一步降低其對化療的耐受性。此外，老年患者免疫功能較弱、骨髓造血功能低下也很大程度影響其治療。因此，選擇合適老年NSCLC患者的化療方案對于降低毒性反應(yīng)、提高耐受性及改善生存質(zhì)量具有重要意義。目前，第三代新的細胞毒類藥物單藥化療是老年晚期NSCLC患者一線治療方案之一。有研究[3]顯示，老年晚期 NSCLC患者單藥化療與最佳支持治療相比，可提高生存率，改善生活質(zhì)量。因此，對于老年晚期NSCLC 患者化療方案的選擇除了考慮療效，更應(yīng)兼顧其生活質(zhì)量及其對化療藥物的耐受性，讓患者真正從治療中獲益。

吉西他濱(GEM)為細胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于S期，在一定條件下可阻止G1期向S期發(fā)展，其細胞毒作用呈劑量時間依賴性[4]。1998 年美國 FDA 批準吉西他濱用于治療局部晚期或已轉(zhuǎn)移的NSCLC，它是目前治療晚期 NSCLC最有效的藥物之一。培美曲塞二鈉是一個新的人工合成的多靶點抗葉酸化療藥物，獲準用于治療惡性胸膜間皮瘤和NSCLC。葉酸和維生素 B12的補充雖能夠減少培美曲塞的各種不良反應(yīng)，但對其療效沒有影響。在肺癌中，LKB1蛋白的表達與腫瘤的惡性程度有顯著的相關(guān)性[5]，培美曲塞作為新一代抗腫瘤靶向藥物會抑制腫瘤細胞核酸合成降低LKB1蛋白表達。本研究主要觀察培美曲塞和吉西他濱單藥治療老年NSCLC的臨床療效及安全性。

本研究顯示，培美曲塞組與吉西他濱組PFS分別為5.9個月和5.1個月，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這略低于胡興勝等[6]報道培美曲塞與吉西他濱PFS的6.5月與5.6月，這可能與本研究選擇IV期患者多于Ⅲb期患者或未聯(lián)合使用其他化療藥物諸如順鉑、卡鉑等有關(guān)。Schmid-Bindert等[7]采用卡鉑+培美曲塞聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期NSCLC患者的臨床實驗研究PFS為5.8個月，Kim等[8]對51例非鱗型NSCLC采用卡鉑+培美曲塞方案PFS為6.3個月。本研究顯示培美曲塞組緩解率14.8%和控制率59.3%，吉西他濱組分別為10.7%和50.0%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。非鱗癌病例中，培美曲塞控制率62.8%，吉西他濱組控制率49.2%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。張世強等[9]研究顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑，有效率(RR)為 27.77%，疾病控制率為69.44%，而I/II 度和Ⅲ/Ⅳ 度粒細胞減少發(fā)生率分別為36.11% 和33.33%。本研究毒副作用方面Ⅰ/Ⅱ度粒細胞減少發(fā)生率分別為14.8%和 17.6%。培美曲塞Ⅲ-Ⅳ級毒副作用有1例，吉西他濱組有2例，但都發(fā)生于第4周期化療結(jié)束后。培美曲塞組與吉西他濱組血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為48.1%和 57.1%，兩組在血液學(xué)毒性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，其中 Ⅲ/Ⅳ 度血液學(xué)毒性均未超過8%。但培美曲塞組血小板減少發(fā)生率為11.1%(3/27)，吉西他濱組血小板減少發(fā)生率為21.4%(6/28)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對于非鱗癌患者被要求口服靶向藥物時，本研究對象因顧慮到基因監(jiān)測及藥物費用皆為自費故拒絕。而對于鱗癌的患者被建議行放療時，因顧慮到老年人發(fā)生放射性肺炎的幾率較大而拒絕。從總體分析，兩種藥物對于老年晚期NSCLC患者來說療效相當(dāng)，但培美曲塞組血小板減少發(fā)生率顯著低于吉西他濱組。

綜上所述，培美曲塞單藥治療老年晚期NSCLC患者療效是肯定的,還具有良好的安全性，特別是在非鱗癌療效方面具有一定優(yōu)勢。針對不能耐受化療毒副作用的老年NSCLC患者，培美曲塞單藥化療不失為老年晚期NSCLC治療的一種選擇。胡興勝等[10]研究顯示培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC與吉西他濱聯(lián)合順鉑療效相當(dāng)，但副作用明顯減少，這進一步支持本文結(jié)論。根據(jù)本研究結(jié)果，培美曲塞可以作為安全有效的藥物對老年晚期NSCLC患者進行臨床一線治療。

參考文獻

[1]Glozer OS,Fabian T,Chandra A,et al.Non-small cell lung cancer therapy:satefy and efficacy in the elderly[J].Drug Healthe Patient Saf，2013,22(5)：113-121.

[2]Fruh M，Besrour H，Gillessen S，et al.Management of elderly patients with advanced non-small cell lunger cancer：a single-center experience[J].Chemotherapy，2013,59(1)：42-50.

[3]胡志鵬，胡廣銀.吉西他濱治療老年晚期肺癌29 例[J]．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007(23):2924-2927.

[4]Mornex F，Girard N.Gemcitabine and radiation therapy in non-small cell lung cancer: state of the art[J]. Ann Oncol，2006，17(12): 1743-1747.

[5]朱延玲，程元光，黃大可.肺癌中LKB1蛋白表達的研究[J].安徽醫(yī)學(xué)，2012, 33(3)：257-259.

[6]胡興勝，焦順昌，張樹才，等.培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治晚期非小細胞肺癌安全性和有效性的隨機對照研究[J].中國肺癌雜志,2012，15(10):569-575.

[7]Schmid-Binder G，Gebia V，Mayer F，et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed and cisplatin plus cetuximab followed by pemetrexed and cetuximab maintenance therapy in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2013,81(3):428-434.

[8]Kim YH，Hirabayashi MT，Yosuke HK，et al.Phase Ⅱ study of carboplatin and pemetrexed in advanced non-squamous,non-small-cell lung cancer:kyoto thoracic oncology reaserch group trial 0902[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,70(2):271-276.

[9]張世強，陳冬波，王保慶，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑二線治療晚期非小細胞肺癌 36 例臨床觀察[J].安徽醫(yī)學(xué),2011，32(12):2016-2017.

[10] 胡興勝，焦順昌，張樹才，等.培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治晚期非小細胞肺癌安全性和有效性的隨機對照研究[J].中國肺科雜志，2012,10(15):569-575.

(2014-10-21收稿2015-01-05修回)

Clinical research of pemetrexed single-agent and gemcitabine single-agent in treatment of elderly advanced non-small cell lung

cancer

MengFanliang,GaoShuo,YeYalan,etal

DepartmentofRespiratory,ChaohuHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Chaohu238000,China

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of pemetrexed and gemcitabine single-agent first-line chemotherapy in the treatment of elderly advanced non-small cell lung cancer. MethodsFifty-five elderly patients with advanced NSCLC were collected, and theχ2was performed between 27 cases with pemetrexed and 28 cases with gemcitabine in order to compare the differences in curative effect and adverse reaction. ResultsIn group of pemetrexed, PR was in 4 cases, SD 12 cases, PD 11 cases, and the control rate was 59.3%; PFS was 5.9 months. In group of gemcitabine, PR was in 3 cases, SD 11 cases, PD 12 cases, and the control rate was 50.0%; PFS was 5.1 months. The difference between the two groups had no statistical significance(P>0.05). Incidence rate of platelet reduction in pemetrexed group was 11.1% (3/27), while that in gemcitabine group was 21.4% (6/28), and there were statistical significances between them(P<0.05). ConclusionThe curative effect of pemetrexed and gemcitabine in single-agent first-line treatment of elderly advanced NSCLC is similar, but pemetrexed has less adverse reactions and thus higher security.

[Key words]Pemetrexed;Gemcitabine;Non-small cell lung cancer,elderly patient

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.04.013