正電子發射斷層掃描和統計參數圖觀察肢體缺血預適應對缺血型煙霧病患者腦代謝的影響

蘇玉盛，馬云川，王曼，張琳瑛

正電子發射斷層掃描和統計參數圖觀察肢體缺血預適應對缺血型煙霧病患者腦代謝的影響

蘇玉盛，馬云川，王曼，張琳瑛

[摘要]目的利用正電子發射斷層掃描(PET)和統計參數圖(SPM)觀察煙霧病患者肢體缺血預適應治療前后腦葡萄糖代謝的變化。方法門診缺血型煙霧病患者62例，隨機納入肢體缺血預適應組(n=31)和對照組(n=31)。治療前和治療6個月后行PET成像檢查。采用比值法和SPM法對2組患者治療前后的腦葡萄糖代謝顯像結果進行分析。結果肢體缺血預適應組好轉情況明顯優于對照組(P<0.01)，進展情況顯著輕于對照組(P<0.001)。設治療后代謝增加，肢體缺血預適應組得到7個有統計學意義的代謝激活區，包括額葉、顳葉、頂葉，總KE=1121；對照組得到5個具有統計學意義的代謝激活區，包括額葉和頂葉，總KE=292。設治療后代謝減低，肢體缺血預適應組得到1個具有統計學意義的代謝激活區，位于額葉；對照組得到8個具有統計學意義的代謝激活區，包括額葉、頂葉、枕葉，總KE=629。結論PET和SPM能觀察到肢體缺血預適應治療后缺血型煙霧病患者腦葡萄糖代謝的變化情況。

[關鍵詞]煙霧病；肢體缺血預適應；正電子發射斷層成像；腦葡萄糖代謝；統計參數圖

[本文著錄格式]蘇玉盛，馬云川，王曼，等.正電子發射斷層掃描和統計參數圖觀察肢體缺血預適應對缺血型煙霧病患者腦代謝的影響[J].中國康復理論與實踐, 2015, 21(9): 1064-1068.

CITED AS: Su YS, Ma YC, Wang M, et al. Effects of limb ischemic preconditioning on brain metabolism of ischemic moyamoya disease: a positron emission tomography and statistical parametric mapping study [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(9): 1064-1068.

煙霧病即顱底異常血管網病，是以雙側頸內動脈末端進行性狹窄或閉塞，顱底異常血管網形成為特征的一組腦血管病。目前煙霧病的治療主要是內科對癥治療或外科手術治療(直接或間接血運重建術)。內科治療療效不確切，外科手術治療風險高、費用貴，且可能發生缺血再灌注損傷導致腦出血、腦水腫及短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)頻繁發作等并發癥出現。

肢體缺血預適應(limb ischemic preconditioning, LIPC)通過肢體反復短暫缺血，產生內源性保護機制，能夠促使遠隔組織耐受后續更長時間的缺血再灌注損傷，達到保護遠隔重要臟器的目的[1]。本文通過正電子發射斷層掃描(positron emission tomography, PET)和統計參數圖(statistical parametric mapping, SPM)分析煙霧病患者LIPC治療前后腦葡萄糖代謝的變化，從而評價LIPC對煙霧病的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料

連續收集2011年～2014年宣武醫院神經外科門診患者中經血管造影或MR血管成像(MRA)診斷為煙霧病[2-3]的患者62例(缺血型)，其中兒童41例，成人21例。

納入標準：①頸內動脈末端或大腦前動脈/大腦中動脈起始部狹窄或閉塞；②腦基底出現異常血管網；③雙側受累；④病因未明；⑤簽署知情同意書。

排除標準：①由于動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、腦外傷、神經纖維瘤病、鐮狀細胞病、唐氏綜合征、放射性損傷等原因導致繼發性腦血管病變引起煙霧綜合征；②腦出血。

根據隨機數字表將患者納入LIPC組和對照組，每組31例。

LIPC組中，兒童21例，成人10例；年齡3～75歲，平均16歲。對照組中，兒童20例，成人11例；年齡2～71歲，平均19歲。兩組Suzuki分期[4]見表1。

表1　兩組Suzuki分期情況

1.2治療方案

1.2.1對照組

予尼莫地平及對癥治療。尼莫地平用量：6～10歲每次10 mg，每天3次；10～18歲每次20 mg，每天3次；>18歲每次30 mg，每天3次。共30 d。

1.2.2LIPC組

在對照組基礎上予LIPC。LIPC操作方法：單側上肢上端用血壓計袖帶加壓至200 mmHg，持續5 min，放氣休息5 min，反復5輪，計為1次，每天2次。共6個月。

1.3顯像方法

治療前及治療6個月后分別行18F-PET腦代謝顯像。

采用ECAT 47 PET掃描儀，軸向視野16.2 cm，透射源68Ge。受檢者禁食6 h以上，控制血糖至正常范圍(4.44～6.67 mmol/L)。封閉視聽30 min后肘靜脈注射18F-FDG 5.55 MBq/kg。注射藥物后安靜休息，視聽封閉，避免緊張體位，40 min后行腦3D靜態采集，發射掃描采集計數9.6×107，透射掃描5 min。經計算機濾波反投影法進行圖像重建，獲得橫斷面、冠狀面和矢狀面斷層影像。

所有患者或患者家屬在檢查前均簽署知情同意書。

1.4數據處理

1.4.1比值分析法

由2名有經驗的核醫學醫師通過目視法對患者治療前后PET圖像進行綜合分析，連續2個或以上層面出現的放射性攝取減低或缺損視為異常。選擇目視法觀察到的患側代謝減低部位，勾畫感興趣區(region of interest, ROI)，采用鏡像比值法計算病變區代謝減低率R，并計算治療前后相同病變區R值的變化值P。

根據P值判斷治療前后代謝的變化：P≥10%，則判定治療后代謝增加；-10%

治療后代謝增加為好轉，治療后代謝減低為進展。

1.4.2SPM分析

在Matlab 6.5平臺上，應用SPM2軟件對PET原始圖像每一像素數據進行分析。先對大腦圖像進行標準化處理，采用線性仿射變換和非線性變換法將不同受試者PET腦圖像統一投射到標準腦模板上，并將標準腦內各部位像素點對應至Talairach標準腦圖譜。用9×9×9 mm高斯濾波進行平滑處理。

參數估計選用治療前后配對t檢驗，以治療前為基礎，分別設定治療后為代謝增高和代謝減低即可得到治療后好轉和進展的代謝激活區。設顯著性水平α= 0.001，有差異體素閾值30個體素，即連續有顯著性差異的體素達到30個以上，考慮該區域葡萄糖代謝有差異。將所得到的代謝激活區投射到三方位立體腦圖像上，根據Talariach坐標值確定具體部位，KE值代表激活區范圍的大小。

1.5統計學分析

應用SPSS 17.0統計軟件對比值法分析結果進行χ2檢驗，顯著性水平α=0.05。

2　結果

2.1比值法

治療后LIPC組好轉23例，明顯優于對照組11例，進展6例，顯著低于對照組20例(χ2=12.983, P< 0.001)。

2.2SPM

2.2.1設治療后代謝增加

LIPC組治療前后配對t檢驗得到7個有顯著性差異的代謝激活區，主要位于額葉、顳葉、頂葉，總KE=1121；對照組得到5個有顯著性差異的代謝激活區，主要位于額葉、頂葉，總KE=292。見圖1。

圖1　設治療后代謝增加激活區

2.2.2設治療后代謝減低

LIPC組治療前后配對t檢驗得到1個有顯著性差異的代謝激活區，位于額葉，總KE=62；對照組得到8個有顯著性差異的代謝激活區，包括額葉、頂葉和枕葉，總KE=629。見圖2。

圖2　設治療后代謝減低激活區

3　討論

煙霧病是以雙側頸內動脈末端進行性狹窄或閉塞，顱底異常血管網形成為特征的一組腦血管病。其病因及發病機制尚不明確，主要分布在日本和東南亞地區，以日本為主。隨著影像醫學的發展，我國煙霧病的檢出率也有所上升。

煙霧病分為缺血型和出血型兩種類型。傳統的觀點認為，兒童以缺血型為主，成人以出血型為主；但隨著無創診斷技術，包括磁共振血管成像和經顱多普勒超聲的應用，越來越多癥狀較輕或無癥狀患者得到診斷，使缺血型發病比例增加，尤其是成年人煙霧病患者中缺血型發病比例明顯增加。國內的兩項研究發現，無論兒童還是成人，煙霧病都以缺血型為主[5-6]。

缺血預適應(ischemic preconditioning, IPC)自1986 年Murry等首次提出[7]，其應用范圍、實施時間和實施方式不斷被改進。研究顯示，遠隔缺血期適應能夠減少心、腦、腎、肝、胃、肺和骨骼肌肉等臟器的缺血再灌注損傷[8-9]。

LIPC是一項用血壓計袖帶短時間反復多次壓迫肢體形成的無創性遠隔缺血預適應，操作簡單易行，且無創、安全、成本低廉。LIPC對遠隔臟器的具體保護機制目前尚不清楚，一種理論認為可能與LIPC產生的腺苷、緩激肽等體液物質釋放到血液循環有關，其他體液因素還包括促紅細胞生成素、K+-ATP通道的激活、氧化氮、阿片肽和自由基等[10-14]；另一種理論認為，LIPC對遠隔臟器的保護作用是神經、體液、免疫等多種機制共同參與的復雜過程[15-17]。

不管機制如何，通過肢體反復短暫性缺血，能促使遠隔組織耐受后續更長時間的缺血再灌注損傷，這種保護性作用已經被大家認同[18-24]。

我們之前采用PET和SPM評價LIPC治療缺血性腦卒中的療效[25]。本研究通過對比分析煙霧病患者LIPC后腦葡萄糖代謝的變化，發現LIPC治療后，煙霧病患者的腦葡萄糖代謝減低區范圍縮小，代謝增高的區域擴大，說明LIPC治療煙霧病有較好的臨床效果，PET和SPM能夠為臨床評價LIPC對煙霧病的療效提供客觀的影像學依據。

目前還缺乏具有臨床終點事件的長期研究以及LIPC長期應用后不良反應的研究；患者的年齡、服用藥物、并發癥是否對LIPC產生影響尚無定論。需要更多臨床研究從多種角度、采用多種方法研究LIPC的安全、有效性。

SPM是由英國Hammersmith醫院的Friston等學者在Matlab平臺上開發的軟件系統[26-27]。SPM中設有多種統計學方法，研究者可以根據自己的研究目的選擇合適的統計學方法，建立數學模型進行統計分析，最后輸出結果。SPM以像素為基本研究單位，直接對原始數據進行統計分析[28]，具有客觀、精確、可重復性強等優點。SPM不僅能發現治療前后的總體變化趨勢，而且可以通過KE值對代謝激活區的范圍進行量化，通過T值對代謝激活區的程度進行量化，并可通過坐標值對代謝激活區進行準確定位。目前，SPM已成為國際上應用最普遍的腦功能成像處理分析軟件[29-30]，成為神經影像學臨床和科研的“金標準”之一。

本研究通過SPM配對t檢驗對煙霧病患者治療前后腦葡萄糖代謝變化進行整組分析，揭示了治療前后的總體變化趨勢。但對每例患者治療前后的代謝情況則通過比值法分別進行分析比較。鑒于比值法主觀性強，可重復性差，將在今后的研究中啟用SPM個體分析[31]。

由于老化的影響，正常人腦葡萄糖代謝隨年齡增長會出現不同程度的減低，減低的程度和范圍與年齡呈正相關[32]。因此SPM個體分析的關鍵是要建立與受檢者年齡匹配的正常對照組。本PET中心已積攢了21～87歲正常成人的數據，但是缺少其他年齡段正常人群的數據，今后會注意積攢。由于PET檢查需使用放射性藥物，正常兒童行PET腦掃描的可能性較小，目前國外對于如何建立可應用于兒童的正常對照組數據正在進一步研究中[33]。在今后研究中，對于年齡在21～87歲范圍內，已有該年齡段正常人群的患者，我們可以使用SPM進行個體分析，為臨床提供更準確可靠的數據。

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·臨床研究·

Effects of Limb Ischemic Preconditioning on Brain Metabolism of Ischemic Moyamoya Disease: A Positron Emission Tomography and Statistical Parametric Mapping Study

SU Yu-sheng, MA Yun-chuan, WANG Man, ZHANG Lin-ying
Department of Nuclear Medicine, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China

Abstract:Objective To observe the brain glucose metabolism after limb ischemic preconditioning (LIPC) for ischemic moyamoya disease with positron emission tomography (PET) and statistical parametric mapping (SPM). Methods 62 patients with ischemic moyamoya disease were enrolled and randomized into LIPC group (n=31) and control group (n=31). The glucose metabolism of patients was analyzed with PET before and after treatment in both groups, using the methods of radioactivity ratio and SPM. Results The glucose metabolism ratio improved more in the LIPC group than in the control group (P<0.01), and aggravated less than in the control group (P<0.001). As setting the glucose metabolism increased after treatment, there were 7 areas activated in LIPC group, including frontal, temporal and parietal lobes, and the KE=1121; while there were 5 areas activated in the control group, including frontal and parietal lobes, and the KE=292. As setting the glucose metabolism decreased after treatment, there was only frontal area activated in LIPC group, while there were 8 areas activated in the control group, including frontal, parietal, occipital lobes, and the KE=629. Conclusion LIPC may improve the brain glucose metabolism in patients with moyamoya disease, which can be observed with PET and SPM.

Key words:moyamoya disease; limb ischemic preconditioning; positron emission tomography; brain glucose metabolism; statistical parametric mapping

(收稿日期：2015-05-14修回日期：2015-06-27)

作者簡介：作者單位：首都醫科大學宣武醫院核醫學科，北京市100053。蘇玉盛(1972-)，男，北京市人，碩士，副主任醫師，主要研究方向：PET的臨床應用。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.09.017

[中圖分類號]R743.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2015)09-1064-05