干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響

張 維，夏志林

(1．首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069； 2．武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院，北京 100037)

干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響

張 維1，夏志林2

(1．首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069； 2．武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院，北京 100037)

目的探討干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效及對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法將98例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)均分為對照組和研究組，各49例。對照組予干擾素治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合拉米夫定治療。結(jié)果研究組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）恢復(fù)率、乙型肝炎病毒（HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對照組（P＜0．05）；研究組T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+及CD8+）水平明顯高于對照組（P＜0．05）；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0．05）。結(jié)論干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效確切，并能提高T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+及CD8+）的表達(dá)水平，增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫。

干擾素；拉米夫定；慢性乙型肝炎；T淋巴細(xì)胞亞群

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球曾感染過乙型肝炎病毒(HBV)的人數(shù)高達(dá)20億，其中慢性乙型肝炎感染者約3．5億，每年約有100萬人死于HBV感染所致肝硬化、肝衰竭及原發(fā)性肝癌[1]。干擾素（IFN）作為乙型肝炎的治療藥物，其療效與安全性已得到認(rèn)可，但存在有效率較低且停藥后易復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)[2]。拉米夫定是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的口服藥，但單獨(dú)用藥后復(fù)發(fā)率較高[3]。本研究中探討了IFN聯(lián)合拉米夫定對慢性乙型肝炎的療效及對免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇我院2010年10月至2011年12月收治的98例慢性乙型肝炎患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：均符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）超過正常值2倍；HBV-DNA、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)均為陽性，且持續(xù)時(shí)間不短于6個(gè)月；均未接受過IFN注射與口服核苷類似物藥物治療；研究通過倫理委員會審查，患者均已知悉本研究并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：合并有其他類型肝炎；血小板濃度不超過 104／mL和（或）中性粒細(xì)胞不超過1．5×103／mL；伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、心腦血管疾病、精神障礙。將 98例患者隨機(jī)均分為研究組和對照組，各49例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性，詳見表1。

1．2 方法

對照組患者給予重組人干擾素α 2b注射液（商品名安達(dá)芬，安徽安科生物工程＜集團(tuán)＞股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20000012），每次300～500 U，每日或隔日注射1次；研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合拉米夫定片（葛素史克制藥＜蘇州＞有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030581，規(guī)格為每片0．1 g）每日1次，口服100 mg。兩組患者的療程均為52周。

1．3 觀察指標(biāo)

采用日立7600全自動生化分析儀測定肝功能指標(biāo)；酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定乙肝三系，選用美國 Trinity公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒測定；常規(guī)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法測定HBV-DNA，選用德國羅氏診斷有限公司生產(chǎn)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測儀測定；流式細(xì)胞術(shù)測定T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+及CD8+）水平，選用美國Beckman公司的流式細(xì)胞儀測定。比較兩組患者ALT恢復(fù)率，HBV-DNA、HBeAg、HBsAg轉(zhuǎn)陰率，CD4+與 CD8+水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 11．0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料比較采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群變化比較(，n=49)

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群變化比較(，n=49)

CD4+（%） CD8+（%） CD4+／CD8+組別研究組對照組t值P治療前39．76±5．12 41．19±9．58 2．34＞0．05治療后66．02±3．21 58．82±2．11 8．92＜0．05治療前35．19±1．99 36．03±2．84 2．09＞0．05治療后60．28±7．04 49．75±5．28 9．34＜0．05治療前1．01±0．27 1．09±0．43 3．11＞0．05治療后2．30±0．23 1．38±0．56 7．39＜0．05

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=49]

3 討論

乙型病毒性肝炎是由HBV感染機(jī)體后引起肝細(xì)胞廣泛壞死、纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致肝功能損傷的疾病[6]。慢性乙型肝炎患者中，15%～20%病毒活躍復(fù)制的患者在5年內(nèi)發(fā)展成肝硬化。HBV在肝細(xì)胞中持續(xù)地表達(dá)與復(fù)制，從而造成肝細(xì)胞變性壞死，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能低下是其主要病理特征，因此臨床主要采用抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎，緩解患者的臨床癥狀[7]。但臨床常規(guī)的抗病毒藥物治療后產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，且存在有效率不高、易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，導(dǎo)致患者治療依從性較差[8]。

臨床慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵為抗病毒。作為廣譜抗病毒劑，IFN目前被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療中。其作用機(jī)制為IFN與細(xì)胞表面受體作用，激發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而對病毒的復(fù)制產(chǎn)生抑制作用；同時(shí)IFN還具有提高機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的作用，使患者的抗病毒能力得到增強(qiáng)[9]。但注射IFN治療慢性乙肝存在停藥后復(fù)發(fā)率較高的缺點(diǎn)。拉米夫定屬于核苷酸類似物，其作用機(jī)制為使 HBV-DNA多聚酶的活性降低，從而阻礙HBV-DNA的復(fù)制，降低 HBV-DNA的水平，同時(shí)能啟動重建HBV特異性細(xì)胞免疫[10]。本研究結(jié)果顯示，研究組 ALT恢復(fù)率，HBV-DNA，HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，說明IFN聯(lián)合拉米夫定能明顯改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，與邢現(xiàn)峰[11]的研究結(jié)果一致。同時(shí)，研究組 CD4+及 CD8+水平明顯高于對照組，說明IFN聯(lián)合拉米夫定治療方案提高了T淋巴細(xì)胞亞群水平，增強(qiáng)了患者機(jī)體的細(xì)胞免疫，與馬愛玲[12]的研究結(jié)果一致。T淋巴細(xì)胞亞群的激活與慢性乙型肝炎的最終轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[13]。此外，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，表明該聯(lián)合治療安全性良好。

綜上所述，IFN聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效顯著，且能提高CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，提升患者的細(xì)胞免疫功能，值得臨床推廣。

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染學(xué)分會．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]．中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011，12（1）：1-15．

[2]邢業(yè)政．干擾素聯(lián)合抗病毒藥物在慢性乙型病毒性肝炎中的應(yīng)用價(jià)值[J]．中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（4）：60-61．

[3]曹 冰．拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎60例[J]．中國藥業(yè)，2013，22（11）：72-74．

[4]丘 岳，林占洲．聯(lián)合拉米夫定治療干擾素應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎時(shí)機(jī)選擇及療效研究[J]．亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（2）：77-78．

[5]劉冠軍，單艷華．聚乙二醇干擾素 -2b聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效分析[J]．中國醫(yī)療前沿，2011，6（1）：30．

[6]Mello FC，F(xiàn)ernandes CA，Gomes SA，et al．Antiviral therapy againstchronic hepatitis B in Brazil:high rates of lamivudine resistance mutationsand correlation with HBV genotypes[J]．Mem Inst Oswaldo Cruz，2012，107(3)：317-325．

[7]孫海霞，楊小安，張燁瓊，等．聚乙二醇干擾素 -2a序貫替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝的短期療效與安全性[J]．中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2014，28（3）：213-215．

[8]李景明．替比夫定治療失代償期乙肝肝硬化的療效及安全性[J]．山東醫(yī)藥，2011，51（16）：73-74．

[9]陳毅芳，張 瑋，裘琳琳，等．普通干擾素和長效干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎的療效對比[J]．中國藥業(yè)，2013，22（7）：94-95．

[10]王 東．拉米夫定對慢性乙型肝炎患者血漿細(xì)胞因子和肝纖維化指標(biāo)的影響[J]．中國藥業(yè)，2012，21（19）：16-17．

[11]邢現(xiàn)峰．拉米夫定聯(lián)合干擾素治療乙型肝炎病毒感染療效及對免疫功能的影響[J]．安徽醫(yī)藥，2013，17（12）：2 131-2 132．

[12]馬愛玲．干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床分析[J]．中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（6）：64-65．

[13]Carey I，D′Antiga L，Bansal S，et al．Immune and viral profile from tolerance to hepatitis B surface antigen clearance:a longitudinal study of vertically hepatitis B virus-infected children on combined therapy[J]．J Virol，2011，85（5）：2 416-2 428．

R969.4；R978.7

A

1006-4931(2015)21-0066-02

2015-04-09)