利伐沙班致各部位出血的不良反應(yīng)信號(hào)挖掘與分析

王 宇，李文軍，郭 軍，饒友義

（1．四川省綿陽市中心醫(yī)院，四川 綿陽 621000； 2．四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

利伐沙班致各部位出血的不良反應(yīng)信號(hào)挖掘與分析

王 宇1，李文軍2，郭 軍1，饒友義1

（1．四川省綿陽市中心醫(yī)院，四川 綿陽 621000； 2．四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

目的通過探討利伐沙班引起的不良反應(yīng)信號(hào)，為臨床合理用藥提供參考。方法采用報(bào)告比值比（ROR）法對(duì)美國不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）2013年第1季度至第3季度收集的報(bào)告進(jìn)行分析，找出利伐沙班致各部位出血的相關(guān)信號(hào)。結(jié)果共挖掘出利伐沙班致各部位出血的可疑不良反應(yīng)危險(xiǎn)信號(hào)70個(gè)，其中部分為藥品說明書尚未提及的新不良反應(yīng)。結(jié)論挖掘出利伐沙班致各部位出血的不良反應(yīng)相關(guān)信號(hào)，可為其在臨床合理用藥使用提供依據(jù)。

利伐沙班；出血；不良反應(yīng)信號(hào)；數(shù)據(jù)挖掘

藥物在上市前都要經(jīng)過一系列療效和安全性的評(píng)估性研究，但因用藥療程、觀察時(shí)間較短，選取對(duì)象的樣本較小，常不包括老人、兒童等特殊人群，很難發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)的、罕見的藥品不良反應(yīng)（ADR）。因此通過對(duì)上市后藥品的監(jiān)測，尤其是對(duì)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)ADR信號(hào)可彌補(bǔ)藥物臨床研究的不足[1]。利伐沙班為新型口服抗凝藥物，具有起效迅速、無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標(biāo)和便于常規(guī)調(diào)整劑量等優(yōu)勢，出血的發(fā)生率低于華法林[2-3]，安全性相對(duì)較高。目前，利伐沙班在國內(nèi)的使用非常廣泛，但國內(nèi)關(guān)于其ADR，尤其是針對(duì)可引起嚴(yán)重不良后果的ADR報(bào)道和研究較少。本研究中通過提取和分析美國不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）的相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)利伐沙班引起各部位出血的ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘和分析，為臨床用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 數(shù)據(jù)來源

來源于AERS收集到的2013年第1季度至第3季度ADR報(bào)告。為了保證統(tǒng)計(jì)分析時(shí)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)ADR按藥事管理醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）的首選語（PT）進(jìn)行編碼。排除名稱不確定和重復(fù)的報(bào)告，最終得到總的ADR報(bào)告數(shù)為1 789 122例。通過檢索藥物通用名稱 Rivaroxaban及商品名 Xarelto，得到利伐沙班為首要懷疑藥物的ADR報(bào)告11 212例，對(duì)其中涉及到各部位出血的ADR再次篩選，排除ADR總數(shù)小于3例及出血部位不明確或上報(bào)后因信息缺失無法判讀的報(bào)告。共得到符合要求的利伐沙班涉及到各部位出血的ADR共1 839例。

1．2 方法選擇

采用報(bào)告比值比(ROR)法，具有靈敏度較高、可消除大量偏倚等優(yōu)點(diǎn)[4]，計(jì)算出的 ROR值可以估計(jì)危險(xiǎn)度[5]。

1．3 檢測標(biāo)準(zhǔn)

使用ROR法時(shí)應(yīng)同時(shí)滿足以下條件，則挖掘到的ADR可算作1個(gè)信號(hào)。其檢測標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)告數(shù)不少于3，否則對(duì)于整個(gè)信號(hào)存在與否的判斷意義不大；ROR 95%置信區(qū)間(CI)下限大于1。具體計(jì)算見表1及如下公式。

表1 ROR法計(jì)算四格表

2 結(jié)果

將按所涉及的部位進(jìn)行分類，共挖掘出70個(gè)涉及到各部位出血的ADR信號(hào)，見表2。

3 討論

利伐沙班為新型Xa凝血因子抑制劑，已在我國上市。目前，尚無可用的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)預(yù)測其抗凝血效果。另外，若藥物誘發(fā)出血事件，無特定解毒劑可減輕及逆轉(zhuǎn)[6]。探索利伐沙班不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，預(yù)防及盡早發(fā)現(xiàn)并控制出血有重要意義。相關(guān)研究顯示，利伐沙班致各種出血的 ROR值為11．93，χ2值為4 414．78（PRR法）及 13．41（ROR法），95%CI（12．13～14．81），同時(shí)研究指出，利伐沙班引起的消化道出血、神經(jīng)系統(tǒng)出血、血管出血是出血性不良反應(yīng)信號(hào)，在臨床使用過程中應(yīng)注意[7]。

本研究中發(fā)掘出利伐沙班所引起各部位出血的ADR信號(hào)共70個(gè)，說明這70個(gè)ADR的發(fā)生可能與利伐沙班的使用有關(guān)，表明利伐沙班在使用過程中發(fā)生出血性ADR的風(fēng)險(xiǎn)高于背景藥物。這些ADR信號(hào)幾乎涉及人體各部位，應(yīng)引起臨床高度重視。不良反應(yīng)信號(hào)的 ROR值可估計(jì)其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)[5]，故可認(rèn)為ROR值從一定程度上反映了使用利伐沙班與ADR信號(hào)的關(guān)系。得到13個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的不良反應(yīng)信號(hào)，其中基底節(jié)出血的 ROR值為70．53，信號(hào)強(qiáng)烈，提示利伐沙班與基底節(jié)出血的相關(guān)性可能較大。此外，有研究顯示，利伐沙班引起顱內(nèi)出血與高血壓、腎功能異常、肝功能異常、中風(fēng)、老年或既往出血傾向等相關(guān)[8]，應(yīng)在用藥前評(píng)估患者是否有上述癥狀。消化系統(tǒng)出血相關(guān)的不良反應(yīng)信號(hào)中，胃腸道出血、下消化道出血、食管出血的 ROR值分別為20．80，25．19，22．03，提示其與利伐沙班相關(guān)性較大。另外，術(shù)中出血、切口部位出血、關(guān)節(jié)血腫、氣管出血、泌尿生殖道出血、腎周血腫 ROR值均較大，顯示其發(fā)生與利伐沙班的關(guān)系較密切，應(yīng)引起臨床重視。

表2 利伐沙班引起的各部位出血ADR信號(hào)及其強(qiáng)弱

利伐沙班說明書中描述的出血ADR包括血腫、罕見的肌肉出血、胃腸道出血（包括齒齦出血、直腸出血、嘔血）、血尿癥（包括血尿）、生殖道出血（包括月經(jīng)過多）、低血壓（包括血壓下降、手術(shù)引起的低血壓）、鼻出血、關(guān)鍵器官（如腦）內(nèi)出血、腎上腺出血、結(jié)膜出血、咯血。排除報(bào)道數(shù)量小于3例、出血部位不明或報(bào)告信息缺失的病例，本研究共得到59個(gè)說明書中未列出的ADR信號(hào)，對(duì)于臨床工作具有重要意義。說明書中未提及的ADR，對(duì)于手術(shù)及相關(guān)操作中利伐沙班引起出血的風(fēng)險(xiǎn)較背景藥物高，這也是對(duì)使用該藥的患者應(yīng)避免受到外傷及創(chuàng)傷性或可能導(dǎo)致創(chuàng)傷操作的原因。說明書中關(guān)于月經(jīng)過多的 ADR報(bào)告雖然存在，但其ROR值的95%CI下限小于1，故根據(jù)本研究的結(jié)果尚不能說明利伐沙班較其他藥物更易引起月經(jīng)過多，而另外2個(gè)ADR，胃潰瘍出血及注射部位出血，因其95%CI的下限值小于1，故不能算作ADR信號(hào)。

本研究中未考慮藥物相互作用及疾病本身對(duì)安全信號(hào)的影響。ROR法雖簡單方便，但若數(shù)據(jù)庫中不良反應(yīng)報(bào)告的數(shù)量很少，則信號(hào)挖掘的準(zhǔn)確性可能會(huì)大大降低，且對(duì)聯(lián)合用藥分析能力較弱[9]。另有研究認(rèn)為，定量信號(hào)檢測方法產(chǎn)生的ADR信號(hào)是基于報(bào)告的數(shù)量關(guān)聯(lián)而非生物學(xué)關(guān)聯(lián)[1]，并不代表藥物與 ADR之間必然的因果聯(lián)系，需要更進(jìn)一步研究，包括人工評(píng)價(jià)和評(píng)估加以確定。

本研究中通過對(duì)AERS數(shù)據(jù)庫中利伐沙班導(dǎo)致各部位出血不良反應(yīng)信號(hào)的挖掘，豐富了利伐沙班引起不良反應(yīng)的種類，為臨床工作提供了支持。

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Signal M ining of Bleeding in Various Parts Caused by Rivaroxaban

Wang Yu1,Li Wenjun2，Guo Jun1,Rao Youyi1
(1．Mianyang Central Hospital，Mianyang,Sichuan,China 621000; 2．Huaxi Hospital of Sichuan University，Chengdu,Sichuan,China 610041)

Objective To mine the ADR signals induced by rivaroxaban,and to provide references for clinical rational drug use．M ethods Report odds ratio method was used to mine the signals from the ADR reports of Adverse Event Reporting System for the United States from first quarter to third quarter in 2013,the signals of bleeding in various parts causing by rivaroxaban were discovered．Results 70 warning signals of bleeding in various parts causing by rivaroxaban were obtained，some of which were the new adverse reactions that are not mentioned by the instructions．Conclusion Mining the ADR signals of bleeding in various parts induced by rivaroxaban can provide references for clinical rational drug use．

rivaroxaban;bleeding;signals of ADR;data mining;

R969.3；R973+.2

A

1006-4931(2015)21-0058-03

王宇，碩士研究生，藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，(電子信箱)570691906＠qq．com；饒友義，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)及藥事管理學(xué)，本文通訊作者，（電話）0816-2242469。

2015-02-05)