不同卵巢儲(chǔ)備功能的EMS患者行IVF-ET方案的選擇

裴雪婷，紀(jì)冬梅，周 平，曹云霞

不同卵巢儲(chǔ)備功能的EMS患者行IVF-ET方案的選擇

裴雪婷1，2，紀(jì)冬梅1，周 平1，2，曹云霞1，2

摘要目的 了解不同卵巢儲(chǔ)備功能的子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）患者行不同方案的體外受精－胚胎移植（IVF-ET）治療的結(jié)局差異。方法 回顧性分析行IVF-ET治療的337例EMS患者資料。據(jù)卵巢儲(chǔ)備功能及治療方案差異分為A1組（卵巢儲(chǔ)備功能正常，超長方案）、A2組（卵巢儲(chǔ)備功能正常，長方案）和B1組（卵巢儲(chǔ)備功能低下，超長方案）、B2組（卵巢儲(chǔ)備功能低下，短方案），比較各組妊娠結(jié)局。結(jié)果A1組較A2組、B1組較B2組的獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均低（P＜0.05），但卵裂率、可移植胚胎率及優(yōu)胚率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A1組新鮮周期及解凍周期胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均較A2組低（P＜0.05），但B1組與B2組新鮮周期及解凍移植（F-ET）周期胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 采取長方案取卵后行胚胎冷凍、治療EMS后行F-ET是卵巢儲(chǔ)備功能正常的EMS不孕患者IVF-ET最佳方案。

關(guān)鍵詞體外受精－胚胎移植；子宮內(nèi)膜異位癥；卵巢儲(chǔ)備功能

2014－12－29接收

作者單位：1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，合肥230022

2安徽省生命資源保存與人工器官工程技術(shù)研究中心，合肥 230022

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）是具有活性的子宮內(nèi)膜組織生長在宮腔以外部位的疾病，是育齡期婦女常見的不孕原因之一，近年來發(fā)病率呈明顯增長趨勢，達(dá)到10%～15%［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)約30% 的EMS可導(dǎo)致不孕，積極處理EMS十分重要。EMS患者的處理方案國內(nèi)外已有相關(guān)報(bào)道［2］，但結(jié)論尚存爭議。體外受精－胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）是目前治療EMS不孕患者較好的一種方法，常用的方案有超長方案、長方案和短方案等；臨床上哪種方案更適用于EMS不孕患者，目前尚無定論。為了探討不同卵巢儲(chǔ)備功能的EMS不孕患者行IVF-ET治療的最佳方案，對采取超長方案、長方案及短方案治療的患者一般資料、促排卵情況及妊娠結(jié)局等進(jìn)行分析。結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1．1 材料

1．1．1 病例資料 選取2011年1月～2013年10月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF-ET助孕的337例EMS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)開腹或者腹腔鏡檢查確診EMS，分期Ⅲ～Ⅳ期（手術(shù)分期參照美國生育協(xié)會(huì)1985年修正版）；②首次接受IVF-ET治療，年齡20～35（30.36±3.46）歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為18～25（21.68 ±2.70）；③子宮正常，月經(jīng)周期25～35 d，基礎(chǔ)促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）＜10 IU／L；④無其他不孕原因。

1．1．2 試劑 達(dá)菲林（益普生，法國）；達(dá)必佳（輝凌，瑞士）；果納芬（雪蘭諾，瑞士）；麗申寶、注射用尿促性素、絨毛膜促性腺激素、黃體酮注射液（麗珠，中國）。

1．2 方法

1．2．1 分組 根據(jù)卵巢儲(chǔ)備功能是否正常將患者分為A、B兩組。A組患者卵巢儲(chǔ)備功能正常，其中采取超長方案的為A1組，采取長方案的為A2組；B組卵巢儲(chǔ)備功能低下，其中采取超長方案的為B1組，采取短方案的為B2組。

1．2．2 降調(diào) A1組和B1組患者于月經(jīng)第1～5天皮下注射長效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotrophin release hormone agonist，GnRH-a）達(dá)菲林3．75 mg，連用數(shù)次，末次應(yīng)用GnRH-a后第28～35天開始超促排卵；A2組患者于月經(jīng)第19～21天皮下注射達(dá)菲林0.8～1.3 mg，下次月經(jīng)第3～5天開始超促排卵；B2組患者于月經(jīng)第1～3天開始皮下注射短效GnRH-a達(dá)必佳0．1 mg／d至夜針日，月經(jīng)第3 ～5天開始超促排卵。

1．2．3 超促排卵 應(yīng)用的促性腺激素（gonadotropin，Gn）為果納芬（75 IU）或麗申寶（75 IU），結(jié)合基礎(chǔ)激素水平和竇狀卵泡數(shù)目（antral follicle counts，AFC）決定Gn劑量，卵泡≥14 mm時(shí)加上注射用

尿促性素（75 IU），促排卵后陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育。

1．2．4 取卵及移植 當(dāng)≥18 mm的卵泡超過2個(gè)時(shí)予以絨毛膜促性腺激素5 000 IU，36 h后取卵，同時(shí)男方取精。體外受精第3天行新鮮周期移植或冷凍胚胎待解凍移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)-ET）。移植條件：①獲卵數(shù)＜20枚，未發(fā)生卵巢過度刺激綜合征；②移植日內(nèi)膜厚度為8～14 mm，形態(tài)均勻；③無宮腔積液；④血清孕酮（progesterone，P）及糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125的水平正常。

1．2．5 黃體支持及隨訪 新鮮周期的取卵日、FET周期的擬排卵日開始每天予以黃體酮注射液60 mg肌注維持。移植后第14天行尿妊娠試驗(yàn)，陽性者為生化妊娠；移植后第35天行超聲檢查，見胚芽及原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠。按期行中晚孕及分娩后隨訪。

1．2．6 CA125水平檢測 患者在降調(diào)、超促排卵及移植之前均抽血檢測CA125水平。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19．0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 臨床資料 A1組與A2組、B1組與B2組之間年齡、BMI、不孕年限、原發(fā)不孕率、卵巢囊腫手術(shù)剝除率、距手術(shù)時(shí)間、基礎(chǔ)FSH水平、基礎(chǔ)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）值、基礎(chǔ)雌二醇（estradiol，E2）水平、基礎(chǔ)AFC及應(yīng)用GnRH-a前的CA125水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A1組較A2組、B1組較B2組應(yīng)用GnRH-a的劑量高（P＜0.05），應(yīng)用GnRH-a后的CA125水平低（P＜0.05）；A組卵巢囊腫手術(shù)剝除率比B組低（35.90%vs 53.52%，χ2＝10.39，P ＝0.001）。見表1。

表1　臨床資料比較

2．2 超促排卵情況 A1組較A2組、B1組較B2組的Gn啟動(dòng)劑量、天數(shù)及總量均高（P＜0.05），但夜針日E2值、≥14 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞（metaphaseⅡ，MII）數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均低（P＜0.05），卵裂率、可移植胚胎率及優(yōu)質(zhì)胚胎率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A1組比A2組受精率高（χ2＝4.27，P＝0.039），B1組比B2 組MII率低（χ2＝4.75，P＝0.029），見表2。

表2　超促排卵情況比較

2．3 A1組、A2組、B1組及B2組的妊娠結(jié)局

2．3．1 新鮮周期妊娠結(jié)局 A1組比A2組的新鮮周期移植率高（P＜0.05），但是胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均低（χ2＝4.27、4.93、4.09、4.30，P＜0.05）。B1組比B2的新鮮周期移植率高（P＜0.05），但是胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.04、0.34、0.47、0.65），見表3。

表3　新鮮周期妊娠結(jié)局比較

2．3．2 F-ET周期累積妊娠結(jié)局 A1組比A2組的F-ET周期移植率低（P＜0.05），胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均低（χ2＝17.51、4.05、8.53、14.06，P＜0.05）。B1組比B2組的FET周期移植率低（P＜0.05），但胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.24、0.25、0.09、0.09）。見表4。

表4　F-ET周期累積妊娠結(jié)局比較

3 討論

3．1 EMS和IVF-ET EMS導(dǎo)致不孕機(jī)制主要如下：①自身免疫異常、廣泛炎癥使盆腔結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；②干擾顆粒細(xì)胞及內(nèi)分泌功能，影響排卵、排出卵子質(zhì)量，降低受精率、胚胎質(zhì)量；③宮腔微環(huán)境改變使子宮內(nèi)膜容受性下降、胚胎著床率降低［3］。臨床處理EMS一般遵循三步曲：①手術(shù)明確診斷，清除病灶；②藥物治療；③輔助生殖技術(shù)。Grzechocinska et al［4］提出，Ⅰ～Ⅱ期年輕的EMS患者可以考慮期待治療或腹腔鏡手術(shù)后行人工授精，Ⅲ～Ⅳ期患者手術(shù)后若仍未受孕應(yīng)該盡快行IVF-ET助孕，35歲以上患者應(yīng)該直接考慮行人工授精或IVF-ET。本研究資料中有EMS手術(shù)史的患者距手術(shù)時(shí)間為2～3年，說明有較多EMS患者可能因?yàn)閷Σ∏檎J(rèn)識(shí)不夠深刻導(dǎo)致術(shù)后期待治療的時(shí)間過長。

3．2 EMS囊腫剝除術(shù)和卵巢儲(chǔ)備功能20%～40%的EMS患者可發(fā)現(xiàn)至少1處EMS囊腫［5］，EMS囊腫的特性導(dǎo)致其手術(shù)有一定困難性。最近一項(xiàng)流行病學(xué)數(shù)據(jù)［6］顯示手術(shù)治療不能提高妊娠率且比囊腫本身對卵巢儲(chǔ)備功能更加不利。Raffi et al［7］行一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析表明，EMS患者行囊腫剝除手術(shù)后其血清抗苗勒試管激素水平顯著降低。本研究資料中B組患者FSH與LH比值平均為2.34，E2水平達(dá)299.23×10－12mol／L，符合卵巢儲(chǔ)備功能低下的診斷標(biāo)準(zhǔn)。B組囊腫剝除手術(shù)率較A組明顯升高，提示該組患者卵巢儲(chǔ)備功能低下極可能與手術(shù)損傷有關(guān)。

3．3 IVF-ET最佳方案 研究［8－10］表明行IVF-ET前予GnRH-a肌注3～6個(gè)月可以提高卵子質(zhì)量，提高胚胎種植率和妊娠率；也有學(xué)者［11］認(rèn)為大量應(yīng)用GnRH-a可能會(huì)長久深度地抑制卵巢功能，引起卵巢對Gn反應(yīng)低下，從而導(dǎo)致獲卵數(shù)目變少、卵子質(zhì)量降低，影響IVF-ET妊娠結(jié)局。本研究顯示A1組比A2組、B1組比B2組Gn啟動(dòng)劑量、天數(shù)及總量均高，但夜針日E2值、≥14 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、MII數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均低，說明大劑量的GnRH-a抑制了卵巢功能。高水平CA125可致宮腔微環(huán)境改變，引起IVF-ET成功率下降［12］，故移植胚胎前必須控制CA125水平在正常范圍內(nèi)，F(xiàn)-ET周期在移植胚胎前也需予以GnRH-a治療［13］。

本研究結(jié)果顯示，A1組比A2組、B1組比B2組新鮮移植周期率高，F(xiàn)-ET移植率低，主要是因?yàn)锳1組和B1組在超促排卵前已予GnRH-a治療，故可以行新鮮周期移植，而A2組和B2組必須行胚胎冷凍，待CA125水平降至正常范圍后才能移植。與A2組相比，A1組新鮮移植周期及F-ET周期的胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均較低，說明大劑量的GnRH-a可以使卵巢儲(chǔ)備功能正常的EMS患者IVF-ET成功率降低；與B2組相比，B1組

新鮮移植周期及F-ET周期胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)榛颊咦陨砺殉矁?chǔ)備功能較差限制了IVF-ET成功率，但是該類患者行IVF-ET短方案有提高獲卵質(zhì)量的潛力。考慮到本研究屬于回顧性分析且樣本量較少，在今后臨床工作中進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究有十分重要的意義。

參考文獻(xiàn)

［1］ Gylfason J T，Kristjansson K A，Sverrisdottir G，et al．Pelvic endometriosis diagnosed in an entire nation over 20 years［J］．Am J Epidemiol，2010，172（3）：237－43．

［2］ Giudice L C．Clinical practice of endometriosis［J］．N Engl J Med，2010，362（25）：2389－98．

［3］ de Ziegler D，Borghese B，Chapron C．Endometriosis and infertility：pathophysiology and management［J］．Lancet，2010，376 （9742）：730－8．

［4］ Grzechocinska B，Wielgos M．Management of infertility in women with endometriosis［J］．Neuro Endocrinol Lett，2012，33（7）：674 －9．

［5］ Lind T，Lampic C，Hammarstrm M，et al．Young women′s perceptions of fertility-related information and fertility distress before surgery for ovarian cysts［J］．Acta Obstet Gynecol Scand，2013，92 （11）：1290－6．

［6］ Legendre G，Catala L，Morinière C，et al．Relationship between ovarian cysts and infertility：what surgery and when？［J］．Fertil Steril，2014，101（3）：608－14．

［7］ Raffi F，Metwally M，Amer S．The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian reserve：a systematic review and meta-analysis［J］．J Clin Endocrinol Metab，2012，97（9）：3146－54．

［8］ Mijatovic V，F(xiàn)lorijn E，Halim N，et al．Adenomyosis has no adverse effects on IVF／ICSI outcomes in women with endometriosis treated with long-term pituitary down-regulation before IVF／ICSI ［J］．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，151（1）：62－5．

［9］ Dessolle L，F(xiàn)errier D，Colombel A，et al．Prolonging GnRH-agonist to achieve ovarian suppression does not compromise the results of a long protocol［J］．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，159（1）：111－4．

［10］Mohamed A M，Chouliaras S，Jones C J，et al．Live birth rate in fresh and frozen embryo transfer cycles in woman with endometriosis［J］．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，156（2）：177－80．

［11］梁菊艷，孫瑩璞，孔慧娟，等．子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者輔助生殖技術(shù)治療結(jié)局分析［J］．生殖與避孕，2009，29（2）：73－7．

［12］Khan K N，Kitajima M，Hiraki K，et al．Changes in tissue inflammation，angiogenesis and apoptosis in endometriosis，adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy［J］．Hum Reprod，2010，25（3）：642－53．

［13］Groenewoud E R，Cantineau A E，Kollen B J，et al．What is the optimal means of preparing the endometrium in frozen-thawed embryo transfer cycles？A systematic review and meta-analysis［J］．Hum Reprod Update，2013，19（5）：458－70．

The best IVF-ET protocals of EMS patients with normal and low ovarian reserve function

Pei Xueting1，2，Ji Dongmei1，Zhou Ping1，2，et al
（1Reproductive Medicine Center，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022；
2Anhui Provincial Engineering Technology Research Center of Biopreservation and Artificial Organs，Hefei 230022）

AbstractObjective To compare the outcomes of in vitro fertilization-embryo transfer（IVF-ET）between endometriosis（EMS）patients with different ovarian reserve function treated by different protocols．Methods A retrospective clinical analysis of 337 EMS patients undergoing IVF-ET．According to ovarian reserve and protocol，these cases were divided into group A1（normal ovarian reserve，super prolonged protocol），group A2（normal ovarian reserve，prolonged protocol），group B1（poor ovarian reserve，super prolonged protocol）and group B2（poor ovarian reserve，short protocol）．Then we compared the outcomes．Results The number of retrieved oocytes，MII oocytes，fertilization，cleavage，transferable embryos and high quality embryos were larger in group A2 than group A1，group B2 than group B1（P＜0.05）．But there was no statistical difference in the cleavage rate，transplanted embryo rate and high quality embryo rate．The implantation rate，biochemical pregnancy rate，clinical pregnancy rate and live birth rate in fresh cycles and thawing cycles were higher in group A2 than group A1（P＜0.05），but they showed no statistical difference between group B1 and group B2．Conclusion Prolonged protocol is the optimal IVF-ET therapy in EMS patients with normal reserve．

Key wordsIVF-ET；endometriosis；ovarian reserve

作者簡介：裴雪婷，女，碩士研究生；周 平，女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：zhoup＿325＠yahoo．com．cn

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000－1492（2015）04－0504－04

中圖分類號(hào)R 714．8