糖尿病與癌癥的研究進展

張磊

青島內分泌糖尿病醫院

糖尿病與癌癥的研究進展

張磊

青島內分泌糖尿病醫院

Diabetes and Cancer: Research Update

張磊 醫學博士、副教授、副主任醫師、碩士研究生導師，現任中華醫學會糖尿病學分會青年委員、山東省醫師協會內分泌與代謝科醫師分會委員、白求恩醫學專家委員會內分泌與糖尿病學專業委員會委員、青島市醫學會糖尿病學分會委員、青島市老年學會骨質疏松專業委員會副主任委員、青島市專業技術拔尖人才，畢業于芬蘭赫爾辛基大學醫學院，從事內分泌、糖尿病專業臨床與科學研究工作十余年，主持IDF國際研究1項、省級研究課題3項，發表SCI論文35篇，獲山東省及青島市科技進步獎5項。

糖尿病及惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的主要公共衛生問題。既往流行病學研究發現，糖尿病能夠增加胰腺癌、肝癌、結腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發病風險。在2015年6月5-9日舉行的美國糖尿病協會第75屆年會上，糖尿病與癌癥的研究引起了與會專家的廣泛關注。

發病機制

研究表明，糖尿病與癌癥可能有著某些共同的患病危險因素和患病機制。來自德國的Frank Wunderlich等研究發現，肥胖糖尿病患者脂肪細胞釋放白介素6 （IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF），除了造成糖尿病發病外，還能誘發惡性腫瘤產生，但具體的細胞和分子機制需要進一步研究和闡明。來自波蘭的一項橫斷面病例對照研究比較了178名合并惡性腫瘤的2型糖尿病患者及年齡和性別匹配的178名未患有惡性腫瘤的2型糖尿病患者的臨床資料，結果發現，糖化血紅蛋白≥8.5%、糖尿病病程及胰島素治療與惡性腫瘤尤其是乳腺癌和結腸癌患病風險相關。但該研究樣本量較小，需在大規模研究中進一步觀察。

流行病學

多數2型糖尿病患者合并代謝綜合征，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是2型糖尿病患者最常見的代謝異常表現之一。Fasiha Kanwal教授等發現，脂肪肝和肝癌存在較強的相關性，這也提示臨床上早期控制NAFLD的重要性。在一項來自美國的研究中，與血糖正常的結腸癌患者相比，糖尿病合并結腸癌患者總體死亡率升高49%（P＜0.05），與糖尿病病程呈正相關；而結腸癌相關的死亡率并未明顯升高。流行病學研究提示，糖尿病患者腫瘤風險的控制也強調早期干預、早期治療、改善預后。

糖尿病治療與癌癥的關系

既往研究提示，二甲雙胍治療可能降低女性2型糖尿病患者乳腺癌風險。來自加拿大多倫多大學的Lorraine Lipscombe等就二甲雙胍使用與乳腺癌診斷時的臨床分期進行了相關性分析，在3125名老年女性2型糖尿病合并乳腺癌的患者中，根據乳腺癌確診前是否使用二甲雙胍分為二甲雙胍治療組（n=1519）和非二甲雙胍治療組（n=1606）。結果發現，兩組患者確診乳腺癌時I-II期的比例并無統計學差異，提示早期二甲雙胍治療對乳腺癌的進展速度可能沒有直接作用。

二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）作為新型的口服降糖藥，與惡性腫瘤的關系也是目前研究的熱點。在沙格列汀心血管安全性研究（SAVOR-TIMI）的多中心隨機臨床實驗中，16413名2型糖尿病患者隨機給予沙格列汀（8240名）或安慰劑（8173名）治療，經過2.1年隨訪，共計688名患者發生惡性腫瘤，其中沙格列汀組占47.4%，安慰劑組占52.6%，沙格列汀治療未增加惡性腫瘤發病風險及死亡率。

另一種基于腸促胰素作用的新型降糖藥Exendin-4因具有組織保護作用，也成為當前糖尿病治療與癌癥關系研究的熱點之一。來自日本的Chikayo等通過動物實驗發現，反映細胞增殖的標志物ki67基因在exendin-4治療組表達顯著下降，Exendin盡管沒有直接造成乳腺癌細胞凋亡，但可以呈劑量依賴性抑制腫瘤細胞增殖。

在2型糖尿病患者中，胰島素增敏劑吡格列酮治療與膀胱癌的關系也是學術界爭論的焦點。一項來自芬蘭、瑞典、荷蘭及英國的聯合數據分析共納入了56337名使用吡格列酮的2型糖尿病患者及例數相當的未使用該藥治療的患者。在平均2.8年的隨訪中，吡格列酮組膀胱癌發病風險沒有顯著升高（HR=0.99，95%可信區間0.75～1.30）。該結論需要在其他國家不同種族人群中進一步驗證。

糖尿病患者惡性腫瘤預測因子研究

鑒于糖尿病與惡性腫瘤的密切關系，來自捷克的學者對糖尿病合并胰腺癌的早期分子診斷技術進行了研究。通過對25名糖尿病合并胰腺癌、10名單純胰腺癌、30名2型糖尿病及18名健康對照者進行MicroRNAs檢測發現，miR-192及miR-200表達在糖尿病合并胰腺癌患者中顯著升高，可以作為2型糖尿病患者胰腺癌的早期預測因子。

總之，糖尿病與癌癥的關聯性研究方興未艾，但多數數據來自于西方白種人，我國作為全球糖尿病患者最多以及癌癥發病率增長迅速的國家，的確需要在糖尿病與癌癥的研究方面發揮自身的優勢，尋找中國證據，指導中國實踐。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.07.011