哮喘氣道炎癥表型與病情嚴重程度與治療效果的相關性研究*

陳翠儀，程遠雄，陳美華

（南方醫科大學附屬東莞石龍人民醫院，廣東 東莞 523300）

哮喘氣道炎癥表型與病情嚴重程度與治療效果的相關性研究*

陳翠儀，程遠雄，陳美華

（南方醫科大學附屬東莞石龍人民醫院，廣東 東莞 523300）

目的 探討不同哮喘氣道炎癥表型與病情嚴重程度及吸入性糖皮質激素+長效χ2受體激動劑(ICS+LABA)治療效果的關系。方法 將118例哮喘患者作為研究對象，在吸入ICS+LABA治療前行哮喘控制測試、肺功能檢查、誘導痰檢查，經痰誘導檢查炎癥細胞分類的不同將其分為4組，嗜酸性粒細胞性哮喘（Eos）組（48例）、中性粒細胞性哮喘(Neu)組（36例）、混合粒細胞性哮喘(Mix)組（32例）以及少粒細胞性哮喘(Pau)組（2例），研究不同氣道炎癥表型與病情及治療效果的關系。結果 Eos組和Mix組在吸入ICS+LABA治療前痰液細胞學構成比、誘導痰上清液嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）差異具有統計學意義（P＜0．05），且在治療前第1秒用力呼氣容積（FEV1）預測值、最大呼氣流速（PEF）預測值以及小氣道阻塞（%）等指標差異具有統計學意義（P＜0．05）。在經吸入ICS+LABA治療4周后，Eos組和Mix組的基礎肺功能指標、氣道高反應性以及小氣道通氣功能相比其他兩組改善更明顯（P＜0．05）。結論 哮喘患者存在不同的細胞炎癥表型，且不同炎癥表型與病情相關；吸入ICS+LABA對誘導痰高EOS的哮喘患者治療效果明顯；在哮喘治療前檢測誘導痰EOS對于治療具有指導意義。

哮喘；氣道炎癥表型；糖皮質激素；療效

支氣管哮喘簡稱哮喘，是一種發生在呼吸道的慢性炎癥反應性疾病。呼吸道慢性炎性反應有多種細胞和細胞因子共同參與[1]，但實際上影響哮喘發病的危險因素很多，發病機制復雜多樣，臨床表現也不盡相同，表現出明顯的異質性。近年來，發現哮喘從其呼吸道炎癥機制、病理、病理生理和臨床表現等方面都有不同的表型[2]。誘導痰細胞學檢查常用于評價哮喘氣道炎癥以及病情的嚴重程度，也可從側面反映氣道的炎癥狀況[3]。炎癥表型和哮喘的發病機制與治療關系密切，對個體化的治療具有指導作用。筆者通過對118例哮喘患者在經吸入型糖皮質激素聯合長效β2受體激動劑治療前，行哮喘控制測試、肺功能檢查、誘導痰檢查，研究了不同氣道炎癥表型和病情與治療效果的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取我院門診及住院哮喘患者 118例，作為觀察組，按照2008年我國《支氣管哮喘防治指南》中診斷標準[4]診斷為支氣管哮喘，無吸煙史，最近半月內無呼吸道感染史并排除其他合并癥。所有患者在來我院就診前均未進行激素治療，其中12例在就診前服用過 β2受體激動劑。118例患者中，男 60例，女 58例；年齡19～38歲，平均（23±4．5）歲。另選取62例健康體檢者，作為對照組，其中男40例，女22例；年齡15～37歲，平均（22±3．8）歲；之前未患過變態反應性疾病，無哮喘臨床體征以及哮喘疾病史，肺功能正常，不吸煙，最近半月內呼吸道未受感染。

1．2 治療方法

觀察組患者在哮喘確診后給予吸入型糖皮質激素+長效β2受體激動劑（ICS+LABA）規則治療4周，比較各組間氣道炎癥、臨床癥狀、氣道高反應性、對藥物反應的差異。

1．3 測定方法

肺功能檢測：采用Quark PFT4大型組合式肺功能儀（意大利科時邁公司）常規方式檢測，操作流程符合美國胸科協會（ATS）、歐洲呼吸協會（ERS）標準。檢測指標有第 1秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流速（PEF）、用力呼氣 75%流速（FEF75）、用力呼氣50%流速（FEF50）。FEV1／用力肺活量（FVC）不小于70%提示肺通氣正常，FEF75和FEF50均小于正常預計值的80%提示小氣道功能異常[5]。

痰誘導檢測：誘導進行前10 min患者吸入沙丁胺醇400 μg；清水漱口、捫鼻后進行3%高滲鹽水超聲霧化吸入，時間以15 min為宜，如果無痰咳出可延長霧化時間，一般不超過0．5 h，將痰咳出到培養皿內。選取足量痰標本，置 EP管內，加入 4倍體積的0．1%二硫蘇糖醇（DTT）；置37℃水浴10 min，漩渦振蕩1～2次，300目濾網過濾痰混懸液后，3 000 r／min離心機離心10 min，棄掉上清液，將沉淀物進行涂片，HE染色，封片，計算出各細胞的比例。嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）測定采用熒光免疫法，步驟按試劑盒說明操作。118例患者按照治療前痰液誘導嗜酸性細胞比例（EOS）以及中性粒細胞比例分為4組，嗜酸性粒細胞性哮喘組（EOS≥3%，Eos組）、中性粒細胞性哮喘組（中性粒細胞≥61%，Neu組）、少粒細胞性哮喘組（EOS＜3%且中性粒細胞＜61%，Pau 組)以及混合粒細胞性哮喘組(EOS≥3%且中性粒細胞≥61%，Mix組）。

氣道高反應判斷指標：支氣管激發試驗根據《支氣管哮喘防治指南》的氣道反應性測定方法[4]進行測定。定性判斷，組胺支氣管激發試驗過程中，當FEV1%較基礎值下降超過20%為激發試驗陽性；如果吸入最大濃度后，FEV1%較基礎值下降仍不超過20%，為激發試驗陰性。定量判斷，在氣道高反應性(AHR)的判斷指標中[6]，PD20 FEV＜2．5 mg為AHR陽性，PD20 FEV 0．9～2．5 mg為AHR輕度，PD20 FEV 0．33～0．89 mg為中度，PD20 FEV＜0．33 mg為重度；PD20 FEV＞2．5 mg為AHR陰性。

1．4 統計學處理

采用SPSS 13．0統計軟件分析，符合正態分布的計量資料組間比較采用 t檢驗和方差分析，計數資料采用秩和檢驗及 χ2檢驗，相關分析采用多元逐步回歸分析。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 一般情況

見表1。4組對象性別、年齡以及吸煙史比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。Eos組和Mix組患者治療前痰液細胞學構成比、誘導痰上清液ECP差異具有統計學意義（P＜0．05）。

表1 4組患者激素治療前一般情況比較

2．2 肺功能檢查指標

見表2。Eos組和Mix組治療前FEV1%預測值、PEF%預測值以及小氣道阻塞等指標差異具有統計學意義（P＜0．05）。

表2 4組患者ICS+LABA治療前肺功能檢查指標比較

2．3 其他指標

治療4周后，Eos組和Mix組的基礎肺功能指標、氣道高反應性以及小氣道通氣功能相比其他兩組改善比較明顯，差異具有統計學意義（P＜0．05）。

3 討論

據統計，我國哮喘患者約有3 000萬，難治性及重癥哮喘患者不斷增多，導致哮喘的死亡率增加[7]。哮喘按炎癥機制可分成不同表型，過去的基本表型分成內源性和外源性[1]。哮喘的特征與患者機體基因型和環境作用相關聯。對哮喘表型的研究可更加深入地了解哮喘的異質性，對針對性的治療可起很大幫助作用。過去認為，嗜酸性粒細胞炎癥是哮喘的主要特征，但隨著誘導技術研究的深入，發現除此之外，還存在其他細胞的炎癥，氣道的炎癥異質性和哮喘疾病的嚴重程度有很大相關性[8]。因此，誘導痰細胞學檢查可從側面反映氣道炎癥情況，判斷哮喘嚴重程度。誘導痰液細胞學檢查具有無創等特點，常被廣泛應用在哮喘疾病病情的檢測[9]。2004年Hatipoglu U提出，把哮喘分為嗜酸細胞性和非嗜酸細胞性哮喘兩種表型；2006年，Simpson JL等又提出，將哮喘分為嗜酸性粒細胞性哮喘、中性粒細胞性哮喘、少粒細胞性哮喘和混合粒細胞性哮喘 4個表型[10]。2010年，Simpson JL等進一步更新了4個表型劃分的標準，但我國尚未有炎癥表型的具體報道。

ICS+LABA是過去30年治療哮喘的主要方法，但由于哮喘的異質性多樣，導致其臨床效果不理想[11]。按照哮喘氣道炎癥不同表型，采取針對性治療方式，是目前哮喘治療的一個新的研究方向[12]。對于不同炎癥表型的哮喘對激素治療的反應，還缺乏系統的研究。有研究發現，嗜酸性粒細胞性哮喘相比其他表型對吸入激素治療效果更好，糖皮質激素通過與T細胞或EOS表面上的糖皮質激素受體（GR）結合起作用，可加速EOS的凋亡，使氣道中的 EOS下降至正常或接近正常[13]。其他表型的哮喘需要大劑量激素才能緩解。少細胞型哮喘對激素不敏感可能與糖皮質激素受體數量表達減少，或氣道炎癥因子增加等有關。本研究結果顯示，嗜酸性粒細胞性哮喘患者應用激素治療的效果較滿意；中性粒細胞性哮喘對激素的敏感性較差，治療效果欠佳；少粒細胞性哮喘應用β2受體激動劑治療效果滿意；混合粒細胞性哮喘常見于臨床中的難治性哮喘和重癥哮喘，部分對ICS+LABA治療的效果滿意。

綜上所述，哮喘患者存在不同的氣道炎癥表型，哮喘氣道炎癥表型與哮喘病情密切相關，ICS+LABA對誘導痰高 EOS、高FEV1%預測值的哮喘患者治療效果明顯，在哮喘治療前檢測誘導痰EOS對治療方案具有指導意義。

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R969．4；R974+．3；R977．1+1

A

1006-4931(2015)03-0054-02

陳翠儀，大學本科，主治醫師，主要從事臨床呼吸內科及哮喘防治工作，（電話）0769-81368360；陳美華，大學本科，主任醫師，主要從事 COPD及哮喘防治工作，本文通訊作者，（電子信箱）14597497＠qq．com。

2014-07-18)

χ廣東省東莞市科技計劃醫療衛生類科研一般項目，項目編號：201210515024072。