自身免疫性肝炎的臨床特點研究

馬德強 丁德平 陳悅

AI H是一組病因尚未明確肝臟疾病，常伴自身抗 體、高丙種球蛋白、慢性肝臟纖維化等病理改變［1－3］。AI H累及多器官，根據臨床表現、生化學改變、影像學特點、病理組織學檢查可以分為以下類型，即肝炎為主型，膽道系統損害并膽汁淤積為主型，即原發性膽汁性肝硬化（Pri mar y Biliar y Cirr hosis）、原發性硬化性膽 管 炎 （Pri mar y Scler osing Cholangitis）［4］。 這 3種疾病中任意兩者之間的重疊存在稱謂重疊綜合征。近年對AI H的研究日趨增多，且國際上成立了AI H研究小組，協助臨床工作者進行診治，制定了權威的臨床診斷標準，不斷地更新指導臨床治療。本研究通過對AI H臨床患者的臨床觀察做總結研究，以期指導今后的診斷治療，加深對該病的認識。

資料和方法

一、病歷資料

回顧性分析于2008年2月至2013年2月于我院就診的AI HⅠ型患者的臨床資料，共107例，其中男性15例，女性92例，比例6．13∶1。年齡14～85歲，平均56．4±7．1歲。病程2月至22年，平均15．1±4．9月。

二、診斷標準

診斷依據1999年國際自身免疫肝炎協作組（IAI HG）推薦的診斷標準，根據AI H積分系統對患者進行分析［1，5］。分別統計性別、ALP／AST／ALT、血清球蛋白或免疫球蛋與正常值之比、血清自身抗體、肝炎病毒標記物、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗唾液酸糖原蛋白受體抗體（As GPR）、人類白細胞DR抗原（HLADR）飲酒史、藥物史、肝臟組織病理結果等，進行記錄并計分。因個人原因或疾病原因，未進行肝臟組織學活檢的患者組織學評分按0分計。治療前總評分＞15分者可明確診斷；10～15分者為可能診斷；治療后評分＞17分可明確診斷，12～17分為可能診斷，詳見表1。

三、研究指標

臨床表現、實驗室檢查指標（肝功、自身抗體）、肝臟影像學改變、肝臟病理診斷、并發癥及伴隨疾病、治療效果及預后。

四、統計學方法

使用SPSS 13．0統計軟件處理數據，P＜0．05作為檢驗水準。組間差異用t檢驗及方差分析，計量資料表示為均數±標準差（ˉx±s），計數資料百分率用率（%）表示。

表1 自身免疫性肝炎積分診斷系統

結 果

一、臨床表現

54例患者出現發熱、乏力、納差、體重減輕等慢性肝病癥狀，31例患者出現惡心、黃疸等急性肝炎的癥狀，28例患者出現不同程度的消化道出血，2例患者合并肝性腦病，4例患者合并肝腎綜合征，6例患者出現不同程度的肝外組織器官受累表現。患者體征可出現黃疽、肝脾大、腹水等。另有9例患者未出現明顯的臨床癥狀。

二、實驗室檢查

94例患者伴有不同程度的肝功能異常，主要為AST、ALT、TBil、ALP、GGT 等的升高；76例患者ANCA抗體陽性，滴度大于1∶80；85例患者ANA抗體陽性，滴度大于1∶100；SMA抗體陽性11例；A MA抗體陽性17例。86例患者γ球蛋白升高。81例患者肝炎表面標志物陰性，僅5例患者丙型肝炎抗體陽性，詳見表2。

表2 實驗室檢查結果

三、影像學檢查

僅2例患者影像學檢查無明顯異常。余患者均發現異常表現，其中肝硬化61例，彌漫性肝臟病變4例，肝臟回聲不均勻3例，肝臟顆粒增粗4例，肝癌3例，肝囊腫7例，肝大6例，肝臟血管瘤3例，門靜脈血栓形成2例，脂肪肝14例，肝內小鈣化點8例，脾大39例。膽囊壁增厚、膽囊息肉、膽囊結石等共計57例。腹腔積液35例，盆腔積液2例，胰腺異常5例，腹腔淋巴結增大者16例。肝外組織影像學異常共11例。

四、肝臟病理

并非所有患者均進行了肝組織穿刺活檢病理診斷，共33例患者進行了肝臟穿刺活檢，12例經組織學確診。其中肝臟界面性炎癥19例，匯管區炎細胞浸潤20例，玫瑰花結樣改變11例，肝纖維化10例，肝硬化6例，膽管系統病變14例，匯管區纖維增生18例。

五、伴隨疾病

除診斷為自身免疫性肝炎外，51例患者合并膽囊或膽道疾病，26例患者合并HBV感染，3例患者合并系統性紅斑狼瘡（SLE），4例患者合并甲狀腺功能亢進，1例亞臨床甲狀腺功能減退，2例患者合并類風濕關節炎，1例患者合并干燥綜合征，1例診斷為成人still病，1例間質性腎炎。

六、治療效果及預后

共57例患者于本院確診后接受治療，其中治療前評分＞15分者12例，評分10～15分者31例。治療后評分＞17分者38例，評分12～17者16例。25例患者出現類腎上腺皮質功能亢進綜合征，9例患者出現不同程度的胃腸道反應，8例患者出現皮疹，5例患者睡眠出現障礙。治療期間，1例患者因嚴重的骨髓抑制而停藥，余患者均計劃完成治療。效果見表3。

表3 自身免疫性肝炎患者的治療效果

討 論

自身免疫性肝病與其他自身免疫性疾病具有很多相同點，多見于女性，男女比例約1：4，青春期和女性絕經期前后高發年齡段［4］。自身免疫性肝炎在大多數患者身上起病隱匿，早期癥狀不顯著，但也可呈急性甚至暴發性發作。自身免疫性肝炎易與其他自身免疫性疾病出現癥狀、自身抗體、病理特征的交叉重疊，給臨床診斷帶來困難。多數AI H患者的臨床表現類似于病毒性肝炎，如乏力、納差、惡心等消化道癥狀常見，右上腹不適或疼痛、黃疸，同時伴有體重下降、低熱等全身非特異性消耗性疾病癥狀［7］。由于我國肝炎的多發，AI H容易被忽視，因此造成漏診及誤診。此病確診時，約30%的患者已發生肝硬化，10%～20%的患者處于肝硬化失代償期，大多患者伴有諸多肝外自身免疫性疾病的表現，常見關節炎、血管炎、內分泌失調、皮疹、甲狀腺炎等。

目前關于自身免疫性疾病的大量研究認為，外來抗原與自身抗原的交叉相似性是此類疾病的重要誘因之一，基本病理變化是機體逐漸不能耐受自身的抗原，體內出現了疾病特異性的自身抗體，攻擊自身抗原。自身免疫性肝炎則是在肝臟內出現了特異性免疫細胞的浸潤［6，7］。自身免疫性肝病導致肝細胞損傷的機制至今仍未明確，細胞免疫及抗體介導的途徑都可能牽涉于炎細胞浸潤后的病理過程之中。由于自身抗原致敏細胞毒性T細胞對MHCⅡ類分子提呈的自身抗原敏感性高，進而通過黏附分子與靶肝細胞相連，誘導局部及血液中炎性細胞因子的釋放，加劇炎癥反應，同時肝細胞的損傷又導致了淋巴因子的釋放［5］。

本研究發現，自身免疫性肝炎常具有一般肝炎的特點，同時患者較常出現發熱、關節痛、皮膚瘙癢、皮疹等自身免疫性疾病常伴有的癥狀，甚至伴發其他系統自身免疫性疾病。除臨床癥狀的不典型及多樣性外，實驗室檢查結果偏差較大，自身免疫性抗體不具有特異性，因此該病的診斷依據多因素的總結分析。本研究的患者大部分表現以ALT、AST升高為主的肝損害，血清膽紅素及ALP也可升高，符合常見的自身免疫性肝炎的臨床表現，無特殊性。另外自身免疫性肝炎的組織學診斷缺乏十分可靠的依據，但相對也有一定的病理學特點，界面性肝炎和門脈漿細胞浸潤相是AI H特異性的組織學改變，但并非診斷必須具備，缺少漿細胞浸潤不能排除AI H。本研究中的33例患者進行了肝活檢病理診斷，僅有12例確診，其余肝活檢標本所顯示的組織病理學改變無法確定疾病，可見肝穿刺活檢有一定的局限性。考慮到我國是慢性活動性病毒性肝炎的高發區，肝穿病理單獨并不能提供十分確切的診斷。

由于自身免疫性肝病罕見自行緩解者，不治療會發展為肝硬化，因此應當干預以改變疾病自然進程。治療中可使用激素或免疫抑制劑，且應以改善癥狀、減輕肝臟炎癥、延緩肝纖維化的進展為主要目標［4］。當AI H患者存在以下情況時，應積極治療：①血清AST、ALT高于正常值上限10倍；②血清AST、ALT高于正常值上限5倍，伴血清丙種球蛋白升高2倍以上；③肝組織病理示橋接壞死或多小葉壞死；④不符合上述3項標準時應根據患者臨床情況判斷，個體化治療；⑤界面性肝炎患者肝組織學檢查不存在橋接壞死或多小葉壞死，不需治療；⑥有癥狀的AI H患者應結合生化及組織學特點使用免疫抑制治療等措施［8、9］。治療過程中，藥物的選擇及劑量的制定應根據癥狀輕重、血清ALT和AST、血清丙種球蛋白水平、組織學結果、疾病活動性以及藥物不良反應制定個體化的方案。該病對激素及免疫抑制劑的應答是其特點之一，特別是完全應答后出現復發，同樣支持AI H的診斷。在治療上應進行個體化的調整，采用綜合治療，包括保肝降酶和退黃等治療。AI H的預后取決于對激素治療的反應，未經治療的自身免疫性肝病預后極差，患者常出現上消化道大出血、肝腎綜合征等各種并發癥而死亡，對終末期肝硬化的自身免疫性肝炎患者，肝移植是唯一有效可行的治療方法。本分析涉及的患者，進行了抑制免疫為基礎的綜合治療，且單純激素治療組患者緩解例數高，復發率與其他組無明顯差異，聯合用藥反而造成了較低的治愈率提示強的松的臨床使用安全、有效、可靠。

AI H的表現與其他肝病有許多類似，同時與其他系統自身免疫性疾病也有癥狀及體征的重疊，但也有其自身特點，診斷需結合多方面的因素進行分析，如肝臟炎癥的表現應與肝炎、肝硬化區分，自身免疫性疾病的相關癥狀，如皮疹、關節炎，應與其他系統組織的疾病區別，實驗室檢查結果應根據臨床表現推定臨床意義，確診后應積極激素或免疫抑制治療。本研究發現激素治療效果最好，可能由于單用激素治療者癥狀較輕、分期較早。本研究中未完全排除選擇偏倚造成的結果誤差，今后研究藥物及療法的臨床效果時，應排除組間差異造成的選擇偏倚，才能客觀評價藥物治療效果。臨床診斷不明確患者，同時實驗室檢查無法確診或排除其他疾病，可行組織病理學檢查。

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