瑞舒伐他汀聯合普羅布考對老老年不穩定心絞痛患者的有效性及安全性評價

范瑞云， 楊靜茹， 周 斌

(1.中國人民解放軍第272醫院急診急救中心， 天津 和平區 300020 2.中國人民解放軍第266醫院，河北 承 德 067000)

隨著人類壽命的延長，老老年(年齡＞80歲)冠心病患者也逐年增加。老老年患者是一組特殊的高危人群，其病情重、病變復雜、合并癥多、臟器功能衰退明顯，影響藥物的代謝和吸收，尤其是聯合用藥的有效性及安全性受到高度重視。他汀類藥物與普羅布考可安全用于中老年患者，本研究旨在觀察在老老年不穩定心絞痛(UA)患者中瑞舒伐他汀與普羅布考聯合應用的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 對象:2011年9月至2013年1月住院治療的UA患者78例，男34例，女44例;年齡80～94歲，平均(85±4)歲。①急性心肌梗死診斷標準符合WHO標準。②不穩定性心絞痛診斷標準符合2000年中華醫學會心血管病學分會的“不穩定性心絞痛診斷和治療建議”。排除標準:①嚴重心力衰竭;②肝、腎功能不全;③合并感染;④腫瘤;⑤發病前8周內服用調脂藥物或抗氧化劑;⑥長Q－T間期。

1.2 實驗設計:在入院次日空腹抽血，UA患者隨機分為他汀組和聯合治療組(每組39例)，在常規治療基礎上分別服用瑞舒伐他汀(阿斯利康制藥有限公司5～10mg/d)或瑞舒伐他汀5～10mg/d加普羅布考(承德頸復康藥業集團有限公司)500mg/d，分2次口服。于治療前、治療后1、4周、兩個月及半年分別檢測血脂、血糖、肝腎功能、肌酸激酶及血管內皮功能。

1.3 血管內皮功能測定:非創傷性的血管內皮功能測定由超聲科完成，具體操作方法參照美國超聲評價肱動脈內皮依賴性血流介導的血管舒張指南進行血管內皮功能檢測［1］，在安靜的暗室內進行。肱動脈檢測使用惠普公司超聲診斷儀，探頭頻率7.0MHz。內皮依賴性擴張百分率FMD=(D1－BAS1)/BAS1/100%。非內皮依賴性擴張百分率 NMD=(D2－BAS2)/BAS2×100%。

1.4 血脂測定:血脂及肝腎功能測定由醫院中心實驗室全自動化生化儀完成，試劑由日本第一株式會社提供。

1.5 統計學方法:采用SPSS13.0統計軟件，對主要指標進行正態性檢驗，計量資料均以均數±標準差表示。兩組問比較采用獨立t檢驗，多組間比較、組內比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床資料:兩組在年齡、性別、體質指數、吸煙、高血壓病、糖尿病、血脂等方面比較，差異無統計學意義。他汀組和聯合治療組各臨床指標比較，差異無統計學意義。

2.2 血脂:他汀組和聯合治療組l、4周、2個月及半年后血清 TC、LDL－C水平均低于治療前(P＜0.05或 P＜0.01)，聯合治療組治療后TC水平低于他汀組(P＜0.05)。他汀組HDL－C、TG治療前后差異無統計學意義。聯合治療組血清LDL－C水平在治療后2個月及半年的LDL－C明顯低于他汀組，TG水平在2個月低于他汀組(P＜0.01)，并于半年時進一步降低，見表1。

表1 兩組治療前后各指標的比較(±s)

表1 兩組治療前后各指標的比較(±s)

注:TC:?？偰懝檀迹琀DL－C:高密度脂蛋白膽同醇，LDL－C:低密度脂蛋白膽同醇，TG:甘油三酯。FMD:內皮依賴性舒張功能，NMD:內皮非依賴性舒張功能;與本組治療前比較，P＜0.05，bP＜0.01;與他汀組治療后 1 周比較，cP＜0.05，dP＜0.01;與他汀組治療后4 周比較 eP＜0.05，fP＜0.Ol;與他汀組治療后 2 個月比較 gP＜0.05，hP＜0.01，與他汀組治療后半年比較 iP＜0.05，jP＜0.01

參數 TG(mmoL/L)TC(mmoL/L)HDL－C(mmoL/L)LDL－C(mmoL/L)FMD(%)NMD(%)他汀組 治療前 1.99±0.44 4.98±0.25 1.00±0.06 2.91±0.24 1.10±0.44 5.28±1.48治療后 1 周 1.96±0.42 3.96±0.34a 0.96±0.05 2.34±0.22a 3.79±0.79b 7.13±1.34b治療后 4 周 1.95±0.42 3.15±0.42a 0.98±0.06 2.07±1.45a 3.82±0.80b 13.6±1.39b治療后 2 月 1.94±0.41 3.01±0.38a 1.01±0.06 1.98±1.23b 4.46±0.87b 13.70±1.45b治療后半年 1.89±0.45 2.98±0.36b 1.03±0.05 1.78±1.12b 5.10±0.91b 14.12±1.56b聯合治療組 治療前 1.82±0.25 5.12±0.20 1.02±0.07 2.98±0.21 1.04±0.37 5.93±1.51治療后 1 周 1.81±0.24 4.08±0.28b 1.00±0.06 2.07±0.19ac 3.80±0.38bd 7.06±1.32b治療后 4 周 1.82±0.25 2.96±0.30be 0.98±0.06 1.97±0.16be 6.26±0.56bf 14.36±1.54b治療后 2 月 1.56±0.18bg 2.74±0.42bg 0.97±0.05 1.69±0.14bg 6.87±0.61bg 15.89±1.82b治療后半年 1.44±0.15bg 2.76±0.38bi 0.89±0.04 1.36±0.13bi 7.01±0.73bi 18.98±1.83bi

2.3 血管內皮功能:他汀組和聯合治療組FMD于1周后均明顯增加(P＜0.01)，但兩組間比較差異無統計學意義(表1)。聯合治療組4周后的FMD不僅明顯高于本組1周后的FMD(P＜0.01)，且明顯高于他汀組4周后的 FMD(6.26±0.56%比 3.82±0.80%.P＜0.01)，之后半年的治療中FMD進一步提高，且明顯好于他汀組。兩組NMD在4周后均明顯增加(P＜0.01)，在之后半年的治療中，進一步增加，且聯合治療組與他汀組比較有統計學意義。

2.4 不良反應:聯合治療組有2例出現腹瀉，3d后癥狀消失，未影響服藥。兩組均未發現肝腎功能損害、血糖增高、肌肉損害和Q－T間期延長等不良反應。

3 討論

老老年患者的疾病特點:①冠狀動脈多支病變增多，左主干病變也更多見，②合并癥多，如慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病、高血壓病、腦血管疾病、肝腎功能不全、周圍血管疾病等;③常合并心功能不全;④不穩定性心絞痛和嚴重心絞痛多見［2］。因此，老老年患者是一組高危人群，給治療帶來更大的難度，然而，完善的二級預防對于這一人群往往也能獲得更大的受益。同年齡＜75歲的患者比較，在老老年患者，他汀類藥物及血管緊張素轉換酶抑制劑的應用更少［3］。瑞舒伐他汀的血漿半衰期長達13～20h，且不通過P450酶系代謝，生物利用度高達20%，因此決定了它強大的降脂作用，由于不通過P450酶系代謝，藥物之間相互作用減少，耐受性良好，不良反應發生率低［4］。

不同的他汀類藥物改善UA患者血管內皮功能的起效時間不同，RECIFE試驗［5］表明，普伐他汀(40mg/d)治療6周可明顯改善UA患者的FMD;阿托伐他汀(10mg/d)治療8周可改善急性心肌梗死患者的FMD［6］;而另一項研究發現，在不穩定性心絞痛患者入院第2天給予普伐他汀(40mg/d)治療，10d后即可明顯改善患者的FMD［7］，這與本研究的結果十分接近。本研究觀察到，早期單用瑞舒伐他汀(10mg/d)或瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療UA患者，7d即可顯著改善其內皮依賴性血管舒張功能。因而提示，UA后他汀類藥物治療的起始時間和劑量差異可能是影響其發揮改善血管內皮功能的因素之一，值得注意的是，本研究中的瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療在4周后明顯地改善UA患者受損的內皮依賴性血管舒張功能，并隨著治療時間的延長，獲益進一步增加。普羅布考是公認的抗氧化藥物。研究表明:UA患者接受普羅布考(1g/d)治療3個月后FMD顯著增加，并且與治療后血漿氧化型LDL水平呈負相關，提示與該藥的抗氧化作用有關。本研究中，他汀組和聯合治療組NMD在4周后均明顯改善，兩組間差異無統計學意義。隨著治療時間的延長，經半年的治療，兩組間出現統計學差異(P＜0.05)。為此不排除普羅布考可能存在對內皮非依賴性血管舒張功能的有利影響。

本研究同時觀察了瑞舒伐他汀聯合普羅布考對老老年患者的安全性，經半年的觀察未發現肝腎功能的損害，肌酸激酶在正常范圍，無血糖增高、肌肉損害和Q－T間期延長等不良反應，說明瑞舒伐他汀10mg/d聯合普羅布考500mg/d對老老年患者是安全的。

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