癌癥轉(zhuǎn)移分子機(jī)制概論

王 任

（鐵道警察學(xué)院公共基礎(chǔ)教研部 河南鄭州 450053）

癌癥轉(zhuǎn)移分子機(jī)制概論

王 任

（鐵道警察學(xué)院公共基礎(chǔ)教研部 河南鄭州 450053）

癌癥造成的死亡90%是由轉(zhuǎn)移引起的，通常人們認(rèn)為癌癥的轉(zhuǎn)移經(jīng)歷上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）使其獲得干細(xì)胞樣特性，從而使干細(xì)胞概念和EMT聯(lián)系起來(lái)。但是轉(zhuǎn)移灶為什么又經(jīng)歷間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）過(guò)程？MET對(duì)轉(zhuǎn)移是必須的嗎？在這里，我們闡述兩種重要的癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制：可塑型和基因型。這兩種模型能解釋臨床有關(guān)癌癥治療耐藥、轉(zhuǎn)移傾向、休眠等問(wèn)題，為臨床攻克癌癥提供理論基礎(chǔ)。

可塑型 基因型 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化

癌癥轉(zhuǎn)移是指癌細(xì)胞從初始的發(fā)病部位通過(guò)人體內(nèi)原發(fā)病灶直接蔓延周邊組織器官、血液循環(huán)、淋巴循環(huán)、種植性轉(zhuǎn)移等途徑被移動(dòng)到體內(nèi)其他器官部位并不斷生長(zhǎng)發(fā)展，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至新的部位后初期一般沒(méi)有臨床癥狀，不易被檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，逐步長(zhǎng)成的腫瘤類型一般同初始部位的腫瘤相同，整個(gè)過(guò)程在醫(yī)學(xué)上定義為轉(zhuǎn)移，是臨床上惡性腫瘤的重要特征之一。轉(zhuǎn)移癌的形成和成長(zhǎng)是一個(gè)多因素的復(fù)雜過(guò)程，新生癌細(xì)胞的活躍性和耐藥性更強(qiáng)，老年患者群體常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有肺癌腦轉(zhuǎn)移、肺癌骨轉(zhuǎn)移、肺癌肝轉(zhuǎn)移、肺癌腎上腺轉(zhuǎn)移、肺癌心臟轉(zhuǎn)移等。同時(shí)癌癥轉(zhuǎn)移并不一定都發(fā)生在癌癥晚期，在中早期都有臨床發(fā)現(xiàn)，令人防不勝防。探究癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，可以為臨床攻克癌癥提供醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)。

1.轉(zhuǎn)移路徑

遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移最重要的步驟是通過(guò)血管散播，然后在其他組織和器官形成克隆。眾所周知，低分化的癌癥惡性程度高，相較于分化程度完全的癌癥有更高的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力。而分化程度高的癌癥似乎不具有散播的能力，然而它還是實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。目前有兩個(gè)學(xué)說(shuō)解釋癌癥的轉(zhuǎn)移方式：可塑性和基因型［1］。

基于臨床樣本的病理觀察和分析，對(duì)于可塑性轉(zhuǎn)移最好的解釋就是分化程度高的癌細(xì)胞通過(guò)短暫的EMT-MET過(guò)程實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。以可塑性為轉(zhuǎn)移特征的癌癥分化比較完全，原位癌組織高度異質(zhì)性，他們先經(jīng)過(guò)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化而具備了浸潤(rùn)、散播、種植的能力。到達(dá)遠(yuǎn)端組織后，為了形成克隆和大的轉(zhuǎn)移灶，會(huì)經(jīng)歷間充質(zhì)上皮的轉(zhuǎn)換過(guò)程。因此，這一類型的最大特點(diǎn)就是高度可塑性，而這一過(guò)程很大從程度上受外界環(huán)境的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)，使腫瘤細(xì)胞具有了表型上的變化而非基因組水平的改變［2］。

不管原位癌的分化程度怎樣，基因型轉(zhuǎn)移灶通常分化程度較低，遠(yuǎn)端定植的癌細(xì)胞不需要再分化或輕微再分化就能形成大的轉(zhuǎn)移灶，癌細(xì)胞呈現(xiàn)永久的不可逆的EMT-干細(xì)胞樣狀態(tài)。這種狀態(tài)是自身基因組改變引起的。

2.I型可塑性

2.1分子基礎(chǔ)

此類型癌癥轉(zhuǎn)移的最重要特征是：EMT的發(fā)生是瞬時(shí)可逆的，那么它的分子基礎(chǔ)是什么讓癌細(xì)胞具有高的可塑性從而適應(yīng)不同環(huán)境？這一進(jìn)程是如果控制的？近期的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些microRNAs參與調(diào)解EMT過(guò)程。比如miR-200家族，能強(qiáng)烈誘導(dǎo)EMT的ZEB家族能抑制miR-200家族的表達(dá)，而miR-200家族又能抑制ZEB家族的轉(zhuǎn)錄，他們形成ZEB-miR-200反饋環(huán)以調(diào)節(jié)EMT進(jìn)程。miR-200家族不光直接調(diào)節(jié)ZEB家族的轉(zhuǎn)錄，還能直接調(diào)控干性因子和干性相關(guān)上皮調(diào)節(jié)因子BIM-1和 SUZ12的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床現(xiàn)象的解釋是意義深遠(yuǎn)的。ZEB1能強(qiáng)烈誘導(dǎo)癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，在許多癌中都高表達(dá)并且跟預(yù)后不好相關(guān)。更有趣的是，miR-200家族在一些癌中也高表達(dá)，比如卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌，它的表達(dá)水平和預(yù)后不好也呈正相關(guān)。這一矛盾現(xiàn)在有了很好的解釋：盡管miR-200家族的下調(diào)促進(jìn)癌細(xì)胞的散播，而它的表達(dá)能誘導(dǎo)MET的發(fā)生，而MET能促進(jìn)散播的癌細(xì)胞從微小的轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)成大的轉(zhuǎn)移灶。

除了ZEB家族外，另一個(gè)誘導(dǎo)EMT發(fā)生的因子是SNAL1，但是它的負(fù)調(diào)控因子不是miR-200而是miR-34家族，它們形成SNAL-miR-34反饋環(huán)，SNAL1抑制miR-34的表達(dá)，而miR-34能抑制SNAL1的轉(zhuǎn)錄。SNAL1誘導(dǎo)EMT發(fā)生，干細(xì)胞樣特性和耐藥。miR-34家族促進(jìn)MET進(jìn)程，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和化療敏感性。

到目前為止，科學(xué)家們?cè)贓MT發(fā)生的外因和內(nèi)因方面都有很多的研究，而對(duì)調(diào)控MET過(guò)程的miR-200和miR-34家族的研究甚少。近來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)p53調(diào)節(jié)這兩個(gè)miRNAs家族的表達(dá)。眾所周知，野生型的p53是一個(gè)非常重要的腫瘤抑制因子，那么也就意味著它調(diào)節(jié)細(xì)胞可塑性也必須是野生型的，換言之，擁有突變的p53的癌細(xì)胞會(huì)更多的處于間充質(zhì)和干細(xì)胞樣狀態(tài)？我們發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的mir-34基因失活并且p53突變，很有力的證實(shí)了以上假設(shè)。然而，我們也發(fā)現(xiàn)很多分化完全的上皮樣癌癥的p53也有突變，這說(shuō)明p53突變對(duì)EMT和干性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是必要但非充分的條件。

2.2轉(zhuǎn)移灶再分化的必要性

我們之前說(shuō)過(guò)分化完全的癌癥發(fā)生短暫的EMT-MET是它轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)力。腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移是兩個(gè)互斥事件，有研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生EMT的結(jié)直腸癌中，Ki67表達(dá)量很低，而在分化完全的癌組織部位腫瘤細(xì)胞增殖異常活躍，因此癌細(xì)胞發(fā)生MET是它克服EMT引起的細(xì)胞周期停滯所必須的。比如在循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞（CTCs）和散播中的腫瘤細(xì)胞（DTCs）細(xì)胞周期為G0/G1期，有干細(xì)胞樣特性，細(xì)胞為靜息狀態(tài)。細(xì)胞周期停滯的情況在侵襲樣的腫瘤細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)，對(duì)上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞加TGF-β（強(qiáng)烈誘導(dǎo)EMT）刺激后，細(xì)胞增殖減慢細(xì)胞周期停滯，同時(shí)ZEB1表達(dá)上調(diào)。另外有證據(jù)顯示SNAIL1通過(guò)直接抑制cyclin D2的表達(dá)阻止細(xì)胞周期進(jìn)程。同時(shí)，ZEB2能作用于cyclin D1，誘導(dǎo)RB磷酸化使細(xì)胞靜止在G1期。綜上所述，MET的發(fā)生是上皮樣癌癥擺脫靜息的干細(xì)胞樣狀態(tài)，在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組織成功定植并形成大的轉(zhuǎn)移灶的關(guān)鍵。

3.II型基因型

此種轉(zhuǎn)移類型的癌癥的主要特征是分化程度低，那么它的來(lái)源是什么？為什么不需要再分化？有兩種可能來(lái)解釋此類型的轉(zhuǎn)移特性。一、原位癌的起始細(xì)胞處于未分化狀態(tài)，起源于祖細(xì)胞或干細(xì)胞，稱為固有基因型（intrinsic subtype IIa）。二、原位癌的起始細(xì)胞高度分化，但隨著克隆進(jìn)化過(guò)程中基因組突變使腫瘤細(xì)胞獲得了間充質(zhì)—干細(xì)胞樣的特性，稱為誘導(dǎo)基因型（induced subtype IIb）。

3.1 固有基因型（intrinsic subtype IIa）

此種類型的癌癥在起始細(xì)胞發(fā)生突變產(chǎn)生癌癥的同時(shí)，轉(zhuǎn)移也同時(shí)發(fā)生。臨床上一個(gè)強(qiáng)有力的例子就是三陰乳腺癌，它分為化生型和基底樣-緊密連接蛋白低表達(dá)型，是一種高侵襲性乳腺癌，癌細(xì)胞增殖旺盛，對(duì)化療不敏感，復(fù)發(fā)幾率極高。通過(guò)基因分析發(fā)現(xiàn)，它內(nèi)部有強(qiáng)烈驅(qū)動(dòng)EMT發(fā)生的基因表達(dá)，如SLUG，ZEB1，CD133和BMI1，而EMT的負(fù)調(diào)控因子miR-200低表達(dá)，大量的癌細(xì)胞表達(dá)乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物CD44+CD24low。不同亞型的三陰乳腺癌來(lái)源肯定不同，但究竟哪個(gè)階段的祖細(xì)胞或干細(xì)胞發(fā)生突變導(dǎo)致不同亞型的三陰乳腺癌的發(fā)生目前尚不明確［3］。

3.2 誘導(dǎo)基因型（induced subtype IIb）

此種類型多發(fā)生于一些分化完全的癌癥，在放化療作用下，某些癌細(xì)胞在基因組水平發(fā)生突變，使它后天獲得了分化程度低、耐藥、高轉(zhuǎn)移的特性。以乳腺癌為例，臨床上發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人經(jīng)過(guò)一段時(shí)間（通常三個(gè)月）治療后，一旦復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)灶癌細(xì)胞就表現(xiàn)為EMT、干細(xì)胞樣（CD44+CD24low）、耐藥和高侵襲的特性。可見(jiàn)放化療促使了誘導(dǎo)型癌細(xì)胞的產(chǎn)生，它的特征跟固有基因型極為類似。那么由此產(chǎn)生一個(gè)問(wèn)題，為什么誘導(dǎo)型的癌細(xì)胞不再次通過(guò)MET回到分化狀態(tài)而是維持間充質(zhì)樣進(jìn)而發(fā)展成大的轉(zhuǎn)移灶呢？一個(gè)合理的解釋是，癌細(xì)胞的基因組突變使它既獲得了重要的間充質(zhì)—干細(xì)胞樣的特性（耐藥和自我更新），同時(shí)又維持了快速增殖的能力。從這個(gè)層面上講，再分化就不可能和沒(méi)必要了。

結(jié)語(yǔ)

兩個(gè)學(xué)說(shuō)對(duì)于癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制的分析只是理想化的模型，事實(shí)上，在臨床上對(duì)于具體病例不能完全套用某個(gè)模型來(lái)解釋，往往是交錯(cuò)存在只是某種機(jī)制占主導(dǎo)地位。但是對(duì)轉(zhuǎn)移機(jī)制的梳理又是迫切和必要的，他能幫助我們理清思路，及時(shí)更正治療策略。對(duì)于基礎(chǔ)研究而言，有突破性的假說(shuō)幫助我們指明科研方向，方便對(duì)分子機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。

［1］伊日貴.腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志. 2014（10）

［2］陳祖兵.肝細(xì)胞癌遺傳特性的研究現(xiàn)況［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志.2001（09）

［3］孫意.肝細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)理［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)（生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)）.2001（02）

Brief Review of Tumor Metastasis

plasticity type genetic typeEMT；MET；

Metastasis is the leading cause of tumor related death.Mostly，people think that tumor metastasis undergo an epithelial-mesenchymal transition（EMT）to get stem cell-like phenotype.However，why subsequent metastases undergo mesenchymal-epithelial transition（MET）process？Is MET essential to metastasis？Here，we briefly review two principle types of metastatic progression：plasticity type and genetic type，which are account for chemoresistance，metastatic tropism and dormancy，and imply perspectives on treatment strategies against tumor metastasis.