利培酮微球和利培酮治療精神分裂癥對照研究

蘇 磊孫自豪馮 凡李龍飛

利培酮微球和利培酮治療精神分裂癥對照研究

蘇 磊1孫自豪2馮 凡2李龍飛3

【摘要】目的 探尋利培酮微球和利培酮治療精神分裂癥患者的療效和安全性。方法 將160例精神分裂癥患者隨機分為研究組和對照組各80例，研究組用利培酮微球系統治療，對照組用利培酮系統治療，共3個月，在基線和治療后1、2、3個月末應用陽性和陰性綜合征量表（PANSS）、臨床療效總評量表-病情嚴重程度（CGI-S）、臨床療效總評量表-療效總評（CGI-I）、錐體外系癥狀評定量表（ESRS）評價。結果 兩組在治療后第1、2、3個月末的PANSS評分均低于基線時相應評分（P＜0．05）。在治療后第2、3個月末，研究組PANSS評分以及CGI評分均低于對照組（P＜0．05）。研究組治療后第1、2、3個月末ESRS評分均低于對照組（P＜0．05）。結論 利培酮微球可有效、安全地治療精神分裂癥患者。

【關鍵詞】利培酮微球 利培酮 精神分裂癥

作為一種精神科臨床最常見的重型疾病，精神分裂癥具有易復發、預后差、病程遷延、致殘率高等臨床特點，以陽性、陰性癥狀和認知方面的損害為主要的臨床表現，大大損害了患者的社會功能，極易造成沉重的家庭、社會負擔，并使患者出現嚴重的精神方面的殘疾［1，2］。目前，精神科臨床上主要是以抗精神病藥物治療為主，一般分為長效制劑和短效制劑，但是傳統的長效注射抗精神病藥物存在陰性癥狀療效差、不良反應嚴重且不可逆、劑量滴定不準確等缺陷［3］，而短效口服抗精神病藥物也有患者服藥頻率高、治療依從性較低等弊端［4］。而注射用長效利培酮微球（Risperidone Long-Acting Injection，RLAI）作為一個臨床技術上的創新，不僅保留了傳統長效制劑的無首過效應、單次用藥維持療效時間長、患者依從性高等優勢，還兼備了非典型抗精神病藥的治療癥狀譜廣泛、無明顯耐受性、血藥濃度穩定等優點，是目前精神分裂癥臨床治療的一個重大進展［5］。本研究采用利培酮普通口服片劑作為對照藥物，以觀察注射用利培酮微球治療精神分裂癥患者的療效以及安全性。

1　對象與方法

1．1 對象 為2012年1月～2014年12月在濟寧市精神病防治院門診就診以及病房住院的精神分裂癥患者，入組標準為（1）符合美國精神疾病診斷與統計手冊第四版（DSM-IV）中精神分裂癥的診斷，且陽性和陰性綜合征量表（PANSS）在60分以上；（2）18～59歲；（3）首發精神分裂癥患者并且未服用過精神科相關藥

物治療；（4）患者、家屬均簽署本研究的書面知情同意書；（5）對本研究所采取的藥物無過敏情況；（6）排除其他精神科疾病（包括共病）及嚴重軀體疾病（包括既往病史）。共入組160例，全部患者均完成本研究整個過程，無脫落病例。根據隨機原則，全部患者分為研究組與對照組，研究組共計80例，其中男50例，女30例；年齡20～49歲，平均（36．71±11．21）歲；病程10 ～43個月平均（27．62±14．38）個月；偏執型32例，青春型4例，單純型2例，未分化型42例。對照組共80例，其中男48例，女32例；年齡19～52歲，平均（37．12±14．87）歲；病程9～47個月，平均（28．11± 15．85）個月；偏執型30例，青春型3例，單純型3例，未分化型44例。兩組一般情況進行比較差異無統計學意義（P＞0．05）。

1．2 方法

1．2．1 給藥方案 整個研究共持續3個月系統藥物治療。研究組患者接受注射用利培酮微球系統治療，具體方法為首次注射劑量為25 mg，之后每隔15d注射1次，劑量均為37．5 mg，共注射6次。對照組患者接受利培酮系統治療，起始劑量1 mg／d，每天午、晚兩次服藥，1周內加至4 mg／d，根據患者具體病情調整患者服藥劑量，最終劑量在4～6 mg／d。在研究過程中，兩組患者均不可應用本研究之外的精神科藥物及心理治療；若出現與本研究藥物有關的不良反應，可進行研究規定內的對癥處理，如出現急性肌張力障礙可口服鹽酸苯海索（4 mg／d）或肌注氫溴酸東莨菪堿（0．3 mg／次），出現心率明顯增快可口服普萘洛爾（30 mg／d）等。

1．2．2 療效及安全性評價 在基線及治療后第1、2、3個月末進行量表評價，包括PANSS、臨床療效總評量表-病情嚴重程度（Clinical Global Impression-Severity of Illness，CGI-S）、臨床療效總評量表－療效總評（Clinical Global Impression-Global Improvement，CGI-I）、錐體外系癥狀評定量表（Extrapyramidal Symptom Rating Scale，ESRS）。所有量表由兩名有豐富科研經驗的臨床精神科醫師（要求為主治醫師或以上職稱）共同進行，Kappa值為0．89。

1．2．3 統計學分析 將所有數據輸入SPSS17．0版進行獨立樣本t檢驗等統計學分析，檢驗標準為雙側α ＝0．05。

2　結果

2．1 兩組基線及治療后各階段PANSS評分比較 兩組患者治療后第1、2、3個月末PANSS各因子評分及總分均低于基線時（P＜0．05）。治療后第2、3個月末，研究組PANSS各因子評分及總分均低于對照組（P＜0．05）。見表1。

表1　兩組基線及治療后各階段PANSS評分比較（±s）

表1　兩組基線及治療后各階段PANSS評分比較（±s）

注：與基線比較，*P＜0．05

PANSS　　研究組（n＝80）對照組（n＝80）　t值　P值陽性癥狀基線　24．27±2．53　 24．50±2．91　 0．20　 0．844治療1個月末　21．27±2．01　23．17±3．19　1．69　 0．106治療2個月末　18．27±3．85　22．17±2．79　2．80　 0．011治療3個月末　16．18±4．45　21．58±4．70　2．83　 0．010陰性癥狀基線　25．73±4．38　 25．50±4．93　 0．12　 0．908治療1個月末　22．18±3．52　22．92±2．91　0．55　 0．589治療2個月末　16．82±3．28　22．00±3．86　3．45　 0．002治療3個月末　15．45±3．45　20．58±6．08　2．51　 0．022一般精神病理基線　39．64±6．27　 39．42±7．35　 0．08　 0．940治療1個月末　30．64±8．30　34．42±6．13　1．25　 0．225治療2個月末　25．91±4．74　32．42±6．93　2．60　 0．017治療3個月末　12．73±3．04　18．75±6．96　2．65　 0．015總分基線　89．64±4．03　 89．42±7．91　 0．08　 0．935治療1個月末　74．09±8．80　80．50±9．14　1．71　 0．102治療2個月末　61．00±6．94　76．58±8．11　4．93　 0．000治療3個月末　44．36±5．90　60．92±13．15*3．95　 0．001

2．2 兩組基線及治療后各階段CGI評分比較 治療后第2、3個月末研究組CGI-S及CGI-I評分均低于對照組（P＜0．05）。見表2。

表2　兩組基線及治療后各階段CGI評分比較（±s）

表2　兩組基線及治療后各階段CGI評分比較（±s）

CGI　　研究組（n＝80）對照組（n＝80）　t值　P值1．27±0．47　 2．17±0．72　 3．50　 0．002 CGI-S基線　6．18±0．75　 6．17±0．72　 0．05　 0．961治療1個月末　5．27±0．79　 5．17±0．84　 0．31　 0．757治療2個月末　2．09±0．70　 3．42±1．00　 3．66　 0．001治療3個月末　1．18±0．98　 2．17±1．03　 2．34　 0．029 CGI-I治療1個月末　3．55±0．82　 3．50±0．80　 0．14　 0．894治療2個月末　1．55±0．69　 2．58±0．52　 4．12　 0．000治療3個月末

2．3 兩組基線及治療后各階段ESRS評分比較 研究組患者在治療后第1、2、3個月末ESRS評分低于對照組（P＜0．05）。見表3。

表3　兩組基線及治療后各階段ESRS評分比較（±s）

表3　兩組基線及治療后各階段ESRS評分比較（±s）

ESRS　　研究組（n＝80）對照組（n＝80）　t值　P值治療1月末5．64±3．41　 9．67±3．09　 2．98　 0．007治療2月末　3．64±1．29　 8．25±2．53　 5．58　 0．000治療3月末0．82±0．75　 5．92±4．12　 4．21　 0．001

3　討論

由于精神分裂癥具有病情嚴重、容易復發、患者依從性較差等臨床特征，所以精神科臨床醫生在治療精神分裂癥患者時，不僅要關注治療效果，而且更要重視藥物的安全性以及如何提高患者長期接受治療的依從性、改善患者的社會功能、減少因為疾病所帶來的各項負擔等問題，隨著新型精神科藥物的不斷研發，那些具有療效肯定、安全性較高、注重提高患者依從性的藥物正受到廣泛推崇［6～8］。作為一種新型抗精神病藥物的長效制劑，利培酮微球首次采用Medisorb藥物控釋技術，通過醫用聚合物將小分子藥物與肽類物質包裹并形成微球，進入體內后歷經水合作用、藥物擴散、聚合體破裂等3個階段，不僅可以讓藥物達到逐漸釋放、進入組織、發揮作用的目的，而且本身所攜帶的聚合物也可以通過降解成為無毒物質繼而排出體外，從而達到持續穩定的釋放藥物、一次注射長期起效、減少不良反應等效果，正受到精神科臨床的廣泛關注［9，10］。

在本研究結果中，兩組患者在治療后第1、2、3個月末PANSS總分及各因子分均低于基線時的相應評分，說明利培酮微球和利培酮口服片劑均能顯著改善精神分裂癥患者的臨床癥狀。在治療后第2、3個月末研究組的PANSS評分及CGI評分均低于對照組，說明利培酮微球對于精神分裂癥的癥狀改善以及整體療效優于利培酮。在錐體外系不良反應方面，研究組患者治療后第1、2、3個月末ESRS評分均低于對照組，說明利培酮微球在治療精神分裂癥患者的安全性方面明顯優于利培酮口服片劑。這些結果與國內外相關研究基本一致［11～16］。利培酮微球的優勢和作用特點主要體現在以下幾點：（1）由于利培酮微球在體內需經過水合作用、藥物擴散、聚合體破裂等3個過程，在首次注射后3周內才開始達到治療所需的血藥濃度，所以在治療后1個月末利培酮微球和利培酮的治療療效基本相當，而利培酮微球的有效成分血藥濃度高峰期一般出現在首次注射后的4～5周，這就可以解釋在治療后第2、3個月末利培酮微球的治療效果要優于利培酮口服片劑的原因了；（2）一般口服片劑由于通過消化道吸收及肝臟代謝，所以都會受到“首過效應”影響而直接影響到其生物利用度，而利培酮微球在劑型上的改進，可以大大減少首過效應的不利影響，從而大幅度提高其生物利用度，這也是利培酮微球治療效果優于利培酮口服片劑的重要原因之一；（3）一般來講，精神類普通口服片劑由于需要每天分次服用，所以會導致在穩態時出現體內血藥濃度的峰谷波動，從而出現癥狀波動性大、不良反應較多等一系列問題，而利培酮微球通過控制釋放有效成分，使血藥濃度相對保持在一個穩定的狀態，既避免了血藥濃度較低所引起的癥狀波動性大的問題，也有效地解決了由于血藥濃度過高所引起的錐體外系不良反應的出現；（4）有數據表明，與利培酮口服片劑相比，應用利培酮微球的患者體內具有血漿利培酮濃度更低、9-羥利培酮濃度更低、血藥濃度波動范圍更小、垂體D2受體占有率更低、D2受體解離速度更快等特點［17］，這些特性也成為了利培酮微球改善陰性癥狀、認知癥狀、情感癥狀效果較好以及錐體外系、催乳素異常等不良反應較少的可能原因；（5）由于利培酮微球對于中樞神經系統的5-HT有更強的拮抗功能，所以其對于神經的保護功能更加明顯，這對于患者陰性癥狀、社會功能的顯著改善具有重要意義；（6）一般來講，治療依從性差是導致精神分裂癥患者停服藥物、病情復發以及重新住院的重要原因之一［18］，利培酮微球所具有的療效穩定、不良反應輕微的優點在一定程度上可以明顯增加患者治療的依從性，與此同時利培酮微球的特殊給藥方式（即2周注射1次），可以大大減少傳統口服片劑每天服藥數次給患者帶來的日常不便，從而為提高患者的耐藥性和治療依從性提供了相當便利的條件。

研究證明，利培酮微球治療精神分裂癥具有癥狀改善效果好、整體療效佳、安全性高等優點，是精神科臨床治療精神分裂癥的理想選擇之一，對于提高患者治療依從性、長期用藥維持、恢復其社會功能等有著極其重要的意義。

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作者單位：1．250014山東濟南，山東省精神衛生中心 2．濟南市優撫醫院 3．濟寧市精神病防治院

A comparative study of risperidone long-acting injection and risperidone in treatment for patients with schizophrenia．

SU Lei，SUN Zihao，FENG Fan，et al．Shandong Mental Health Center，Jinan 250014，China

【Abstract】Objective To explore the efficacy and safety of risperidone long-acting injection and risperidone in treatment for patients with schizophrenia．Methods A total of 160 patients with schizophrenia were randomly divided into study group（80 cases）with risperidone long-acting injection and control group（80 cases）with risperidone for treatment of 3 months．They were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS），Clinical Global Impression-Severity of Illness（CGI-S），Clinical Global Impression-Global Improvement（CGI-I）and Extrapyramidal Symptom Rating Scale（ESRS）at baseline，1stmonth end，2ndmonth end and 3rdmonth end of treatment．Results At 1stmonth end，2ndmonth end and 3rdmonth end of treatment，the factors and total scores of PANSS in two groups were all significantly lower than those at baseline（P＜0．05）．At 2ndmonth end and 3rdmonth end of treatment，the factors and total scores of PANSS and CGI in study group were all significantly lower than those in control group（P＜0．05）．At 1stmonth end，2ndmonth end and 3rdmonth end of treatment，the scores of ESRS in study group were significantly lower than those in control group（P＜0．05）．Conclusion It’s effective and safe for risperidone long-acting injection to treat the patients with schizophrenia．

【Key words】Risperidone long-acting injection Risperidone Schizophrenia

收稿日期：（2015－02－24）

通訊作者：李龍飛，E-mail：llfld＠163．com

doi：10．3969／j．issn．2095－9346．2015．04．008

【中圖分類號】R749．3

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095－9346（2015）－04－0267－04