黃體酮制劑的不良反應與臨床合理用藥

劉小清　劉　婕　龍凱欣　胡玉維　鐘華琴　陸衛萍　雷招寶　廣東省廣州市長安醫院 　510630

黃體酮制劑的不良反應與臨床合理用藥

劉小清劉婕龍凱欣胡玉維鐘華琴陸衛萍雷招寶廣東省廣州市長安醫院 510630

摘要目的：分析黃體酮制劑致不良反應的病例報告，供臨床安全用藥參考。方法：檢索國內外醫藥數據庫，對29例黃體酮制劑所致的不良反應病例報告進行統計與分析。結果：黃體酮所致不良反應的特點是：不良反應涉及肌肉注射、口服和陰道給藥等多種給藥途徑，不良反應的臨床表現涉及系統較多，但以皮膚反應和生殖系統反應多見，嚴重的不良反應有皮下脂肪壞死、液化和陽痿等。黃體酮所致的不良反應預后較好。結論：黃體酮所致不良反應值得臨床醫務人員關注。

關鍵詞黃體酮不良反應合理用藥

我院是一所以治療不孕不育、男科與婦科疾病為特色的民營專科醫院。自1996年創院至2014年，治愈不孕不育婦女并成功產下健康寶寶7萬余例，使我院成為全國聞名的不孕不育專科醫院。黃體酮制劑是不孕不育治療中必須使用的藥品，我院使用的制劑有黃體酮注射液、黃體酮軟膠囊、黃體酮膠丸和黃體酮陰道緩釋凝膠，2014年銷售量分別為12 028支、1 158盒、441盒和2 382支，總用藥頻度達到26 872人次。黃體酮的常見不良反應為頭暈、頭痛、惡心、抑郁、乳房脹痛等，長期應用可引起子宮內膜萎縮、月經量減少、肝功能異常，并容易發生陰道真菌感染，每日用量過大可能有嗜睡等不良反應[1]。本文簡介黃體酮所致的不良反應，為安全用藥提供參考。

1資料與方法

檢索《萬方醫學網》、《CHKD中國期刊全文數據庫》和《大醫醫學搜素》，檢索截止時間：2014年12月31日。以“黃體酮”、“致”、“引起”、“不良反應”、“副作用”等為檢索詞進行檢索，下載病例報告原文，剔除綜述性文獻和重復病例報告，獲得文獻27篇29例，統計原文中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、發生過敏性休克的時間、臨床表現、恢復時間及轉歸等，然后進行分析與討論。

2結果

2.1年齡與性別分布黃體酮制劑的不良反應主要涉及21～40歲的女性患者，具體見表1。

表1　患者性別與年齡分布

2.2藥物過敏史明確無藥物過敏史者3例，其余26例未提及有藥物或食物過敏史。

2.3原患疾病分布先兆流產8例，體外受精(試管嬰兒)5例，月經不調5例，卵巢過度刺激綜合征2例，腎結石2例，輸尿管結石1例，腎絞痛1例，痛經1例，黃體酮斑貼試驗1例，皮試1例，子宮肌瘤1例，避孕1例。

2.4給藥途徑與給藥劑量22例肌肉注射給藥，劑量：150mg 1例，100mg 1例，60mg 3例，40mg 1例，30mg 1例，20mg 11例，1mg 1例，劑量不明3例。口服給藥4例，劑量：200mg 3例，100mg 1例。陰道給藥1例，劑量90mg。皮膚斑貼試驗外用給藥1例(10%和30%凡士林制劑，劑量不明)。皮試(溶液濃度：1mg/ml) 1例，劑量不明。

2.5不良反應發生的時間與臨床表現不良反應發生的時間變異較大，這與給藥途徑和不良反應的類型有關，具體見表2。

表2　不良反應發生時間與臨床表現

2.6不良反應的治療與預后過敏反應在停藥后輕度者未作處理，瘙癢和皮疹逐漸消退；比較嚴重的藥疹停藥后給予注射地塞米松和葡萄糖酸鈣、口服氯雷他定和維生素C等在數小時內消退。1例輕度肝轉氨酶升高者未停藥4d內逐漸恢復正常[2]，1例轉氨酶異常升高者(ALT 1 584U/L,AST 1 403U/L)在停藥后6個月恢復正常。局部脂肪壞死者在停藥后切除壞死組織、局部換藥、靜脈滴注頭孢呋辛等在數日至7個月內恢復。室性早搏者在停藥后使用普羅帕酮和慢心律后4d恢復[3，4]。深靜脈血栓停藥后使用肝素和華法林抗凝治療數月后恢復[5]。鐵粒幼紅細胞性貧血的患者則輸全血1次，使用葉酸、維生素B6治療直至順利生產[6]。1例使用黃體酮治療腎結石發生陽痿者在停藥后很長一段時間仍未恢復性功能[7]。總之，除母體用藥導致兒童發生不良反應的情況難以評價外，其他發生不良反應的患者在停藥2h～7個月內恢復正常。

3討論

3.1黃體酮致不良反應的特點與機理本文病例所見，黃體酮無論是肌肉注射、口服還是陰道給藥，都可以引起不良反應。其不良反應的臨床表現以皮膚過敏反應，注射部位疼痛、硬結、皮下脂肪液化(壞死)以及對生殖系統的影響為多見。黃體酮肌肉注射引起的皮膚過敏反應可能與患者處于自身免疫狀態有關[2]，有的是由于患者在注射黃體酮后有輕度不適(尚能忍受)，未告知醫生，繼續用藥，導致更嚴重的不良反應發生[8，9]。肌肉注射后導致皮下脂肪液化、壞死，有的伴發熱、感染[10～12]，有的引起急性嗜酸性細胞性肺炎[13]，有的引起上肢深靜脈血栓[5]等可能與黃體酮注射液中所含有的芝麻油(賦形劑)和苯甲酸(防腐劑)有關。

3.2合理使用黃體酮的幾點建議為避免或減輕黃體酮制劑的不良反應，臨床用藥得注意以下建議：(1)嚴格掌握用藥適應證。黃體酮注射劑、膠囊和膠丸主要用于習慣性流產、先兆流產、痛經、功能性子宮出血、月經過多和血崩癥、閉經和功能性出血[1],只有黃體酮陰道緩釋凝膠專用于輔助生殖技術中黃體酮的補充治療。超說明書用藥必須慎重，因為超說明書用藥有風險[14]，本文腎結石患者肌注黃體酮注射液排石導致長時間的性功能難以恢復[7]和乳腺發育[15]就是例證。根據黃體酮制劑說明書規定，體外受精、卵巢過度刺激綜合征、腎絞痛和避孕等都屬于超說明書用藥，當慎重選擇用藥。(2)用藥前仔細詢問患者的用藥史和過敏史，對于曾經發生過不良反應的患者應避免再次用藥。本文1例注射黃體酮1～5d無任何不良反應，但在第6天注射后出現全身乏力、嗜睡，未引起重視，也未向醫生反映，至第13次注射后1h出現全身過敏反應(皮疹，面部、上下肢、軀干毛細血管擴張，紫癜、水腫，注射部位出現2～3cm水泡，脹痛、發熱、面色發黃、皮膚奇癢等嚴重不良反應)[11]。另1例注射第1天出現皮疹伴瘙癢，第2天注射后皮疹繼續擴大，發熱[9]。(3)按療程用藥，避免長期用藥。長期用藥可引起子宮內膜萎縮、月經量減少、肝功能異常并容易發生陰道真菌感染[1]。(4)應經常變換注射部位，長期在同一部位注射可引起局部硬結、脂肪壞死、液化等嚴重不良反應[10～12]。(5)現在黃體酮的給藥劑型豐富多樣，建議能口服或陰道給藥者盡量不注射給藥，陰道和口服給藥能達到同樣治療效果。(6)加強用藥過程中的觀察，患者用藥后一旦出現不適就應立即處理，防止輕微的不良反應向嚴重方向發展。(7)發生不良反應以后，根據不良反應的性質、嚴重程度，采取不同的治療措施，將對患者的傷害降至最低。

參考文獻

[1]陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學〔M〕.第17版.北京：人民衛生出版社,2013:630.

[2]張斌,張寧媛,葛衛紅.輔助生殖技術藥物不良反應5例報告〔J〕.藥物流行病學雜志,2012,21(2):98.

[3]徐趙江.黃體酮致頻發室性早搏1例〔J〕.現代中西醫結合雜志,2011,20(27):3442.

[4]孔慶玲,張玉錦.黃體酮致頻發室性早搏1例〔J〕.中國基層醫藥,2003,10(3):222.

[5]Lapecorella M,Orecchioni A,Dell’Orso L,etal.Upper extremity deep vein thrombosis after suspension of progesterone-only oral treatme〔J〕.Blood Coagul Fibrinolysis,2007,18(5):513-517.

[6]Bencaiova G,Christian Breymann C.Acquired sideroblastic anaemia following progesterone treatment in pregnancy〔J〕.Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology,2009,49(2):235-236.

[7]李海.長期注射黃體酮引起陽痿一例報告〔J〕.中級醫刊,1991,26(2):49.

[8]楊黎星.黃體酮注射液致遲發型變態反應一例〔J〕.實用藥物與臨床,2008,11(1):13.

[9]張紅,任正忠.黃體酮引起的藥疹1例〔J〕.臨床皮膚科雜志,1995,24(1):49.

[10]邵春花,張東梅.肌注黃體酮致局部膿腫1例〔J〕.吉林醫學信息,2001,18(1):22.

[11]李紅.肌肉注射黃體酮致局部感染伴發熱1例〔J〕.醫學理論與實踐,2011,24(16):1926.

[12]安秋月,陳繼紅,周麗云,等.肌肉注射黃體酮引起臀部脂肪壞死1例〔J〕.牡丹江醫學院學報,1992,13(2):152.

[13]Bouckaert Y,Robert F,Englert Y,etal.Acute eosinophilic pneumonia associated with intramuscular administration of progesterone as luteal phase support after IVF:case report〔J〕.Hum Reprod,2004,19(8):1806-1810.

[14]趙常軍,賈東崗,雷招寶.超說明書用藥的現狀、危害性及對策〔J〕.醫學理論與實踐,2012,25(8):984-986.

[15]肖詩玲.黃體酮致男性乳腺發育癥1例〔J〕.中級醫刊,1992,27(1):53.

(本文通訊作者：雷招寶)

(編輯落落)

收稿日期2015-03-20

中圖分類號：R969.3

文獻標識碼：B

文章編號：1001-7585(2015)20-2836-03