1984～2014年治療性生物藥物發展歷程及展望

阿麗塔，穆 鑫，唐小利，杜冠華，武志昂

（1．沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽 110016；2．中國醫學科學院醫學信息研究所信息服務部，北京 100005；3．中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京 100050；4．中國藥理學會，北京 100050）

1984～2014年治療性生物藥物發展歷程及展望

阿麗塔1，2，穆 鑫3，4，唐小利2，杜冠華3，4，武志昂1

（1．沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽 110016；2．中國醫學科學院醫學信息研究所信息服務部，北京 100005；3．中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京 100050；4．中國藥理學會，北京 100050）

中國圖書分類號：R-05；R915

摘要：為了全面系統了解1984－2014年全球生物藥物的發展歷程，掌握30年來生物藥物的發展脈絡、上市藥物特點、研發管線布局等信息，該文以Drugs＠FDA、中國食品藥品監督管理總局數據庫、PubMed、Embase．com、ClinicalTrail．Gov等數據庫為數據來源，系統采集國內外上市和在研的生物藥物信息。對已經上市和在研的生物藥物從創新程度、藥物適應癥分布、藥物化學特性、藥物研發階段等方面進行了深入分析。結果表明全球生物藥物在1996年以后開始快速發展，2001～2005年是生物藥物成果最為顯著的階段。腫瘤、免疫系統疾病、內分泌和代謝疾病、血液系統疾病、骨骼肌系統疾病是生物藥物研究的重點領域，上市藥物較多。目前抗體已經發展成為治療性生物藥物的主宰藥物，在腫瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病診斷等不同領域廣泛應用。

關鍵詞：美國FDA；生物藥物；生物技術藥物；首創性新藥；研發；新藥

網絡出版時間：2015－9－14 14：53 網絡出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．014．html

近些年來，隨著生命科學和生物技術的發展，醫藥生物技術獲得了較大的突破和發展，涌現出了大量的生物藥物。生物藥物是以現代生命科學為基礎，結合基因工程、細胞工程、酶工程、蛋白質工程、發酵工程等手段，從生物體（包括陸地和海洋的動物、植物和微生物）或其組織、細胞、體液中提取得到的用于疾病預防、治療和診斷的藥物總稱。生物醫藥產業作為21世紀最具希望和發展潛力的新興高技術產業，不僅對國民經濟的發展產生巨大的拉動作用，并且在人類預防及戰勝一系列重大疾病、保障身體健康的進程中發揮著越來越重要的作用。因此世界上許多國家均把生物醫藥產業作為醫藥產業發展的戰略重點。

全面系統了解生物藥物的發展歷程，掌握生物藥物的發展脈絡、上市藥物的特點、研發管線的布局等信息，本文以美國食品藥品監督管理局數據庫Drugs＠FDA、中國食品藥品監督管理總局數據庫、美國國立醫學圖書館PubMed數據庫、荷蘭醫學文摘Embase．com數據庫、ClinicalTrail．Gov等數據庫為數據源，系統梳理了1984～2014年治療性生物藥物的研發狀況和上市情況，對上市和在研藥物進行了深入的分析，以期對我國生物醫藥產業發展有所幫助。

1　1984～2014年上市的治療性生物藥物

本文以Drugs＠FDA為數據來源系統梳理1984～2014年美國FDA審批上市的治療性生物藥物。美國FDA審批的治療性生物藥物歸美國FDA藥物評價和研究中心（Cen-ter for Drug Evaluation and Research，CDER）審批和管理，而治療性疫苗、基因治療藥物和血液制品（Vaccines，Blood＆Biologics）歸屬美國FDA生物制品評價和研究中心監管（Center for Biologics Evaluation and Research，CDER），因此下文中所分析上市的治療性生物藥物不涵蓋治療性疫苗、基因治療藥物和血液制品。

1．1治療性生物藥物創新性分布 為了了解治療性生物藥物的創新程度，本文按照藥物創新程度的不同將藥物分為三類：首創性新藥（First-in-class）、優于已有類似藥物（Ad-vance-in-class）和模仿跟進藥物（Addition-to-class）［1］。首創性新藥是指全新的、首次發現的生物大分子，通過一種全新的藥理作用機制來治療疾病［2］。由于首創性新藥未必被充分優化，因而有較大的優化空間；優于已有類似藥物是指通過各種技術和方法來改善首創性新藥的成功經驗和不足之處，使藥物的臨床效果獲得改善從而更加有效；模仿跟進藥物是指與現有藥物作用機制相同，但是臨床效果和安全性并沒有改進的藥物。模仿跟進藥物為患者和醫生用藥提供了更多的選擇［3］。1984～2014年美國FDA共審批125個治療性生物藥物，其中首創性新藥67個，占全部藥物的53.60%；優于已有類似藥物26個，占全部藥物的20.80%；模仿跟進藥物32個，占全部藥物的25.60%。在藥物審批的時間分布上來看，1995年之前審批的治療性生物藥物總體上來說數量較少，1986～1995年10年間共批準了19個。1996年之后隨著生物技術的不斷發展和完善，治療性生物藥物的審批數量不斷增長，并且首創性新藥的數量也較多（見Fig 1）。1．2 治療性生物藥物疾病領域分布 為了研究治療性生物

藥物治療領域的分布，依據世界衛生組織藥物統計方法合作中心（World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）制定的藥物解剖治療化學（Anatomical Therapeutic Chemical）分類系統，按照藥物的適應癥對1984 ～2014年美國FDA審批的治療性生物藥物的治療領域進行分類［4］。依據世界衛生組織藥物統計方法合作中心制定的藥物解剖治療化學分類系統，從藥物適應癥的角度出發，對1984～2014年美國FDA審批的治療性生物藥物進行了分類。在FDA審批125個的治療性生物藥物中，腫瘤、免疫系統疾病、內分泌和代謝疾病、血液系統疾病、骨骼肌系統疾病是治療性生物藥物上市較多的疾病領域。心血管系統疾病、呼吸系統疾病、生殖泌尿系統疾病治療性生物藥物較少，見Tab 1。

Fig 1 Level of innovation in therapeutic biologics from 1984 to 2014

1．3治療性生物藥物種類分布 從藥物的化學本質和特性進行分類，治療性生物藥物主要包括抗體、酶、干擾素、融合蛋白、集落／造血刺激因子、激素類等種類。1984～2014年美國FDA審批的125個治療性生物藥物中，抗體藥物為48個（38.40%），酶類藥物19個（15.20%），干擾素12個（9.60%），融合蛋白類藥物8個（6.40%），集落／造血刺激因子類藥物8個（6.40%），激素類藥物8個（6.40%），生長因子類藥物5個（4.00%）、肽類藥物5個（4.00%）、溶栓類藥物5個（4.00%）、毒素類藥物5個（4.00%）、白細胞介素類藥物2個（1.60%）。傳統的生物藥物如重組溶栓類藥物、抗凝藥物、白介素或促紅細胞生成素等在20世紀八九十年代審批上市的新藥數量較多，進入21世紀后新藥數量逐漸減少，這也從側面反映出現有產品市場已經基本飽和。抗體藥物逐漸成為生物藥物的主宰。20世紀80年代末，抗體藥物僅占生物藥物的10%；進入90年代后隨著抗體技術的迅速發展抗體藥物在腫瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病診斷等不同領域廣泛應用。1984～2014年美國FDA審批的抗體類藥物占全部生物藥物的38.40%，2014抗體藥物已經占到2014年審批生物藥物的55%。

1．4不同疾病領域首創性生物藥物分布 1984～2014年美國FDA共審批67個首創性生物藥物，占全部藥物（125個）的53.60%。為了了解首創性生物藥物的特點，筆者按照藥物解剖治療化學分類，對不同類別的藥物進行了深入的分析。

1．4．1抗腫瘤藥首創性生物藥物 惡性腫瘤嚴重危害人類健康，其發病率和死亡率不斷上升［5］。生物藥物研究最熱門的領域是抗腫瘤藥物的研發。1984～2014年美國FDA共審批26個抗腫瘤生物藥物，占全部生物藥物的21%，是上市生物藥物最多的疾病領域。抗腫瘤生物藥物的創新性非常強，在26個抗腫瘤生物藥物中15個（57.69%）為首創性新藥，其中，淋巴瘤（5個）、白血病（3個）、乳腺癌（2個）、黑色素瘤（2個）、惡性結直腸癌（2個）、腎細胞癌（1個）是首創性抗腫瘤生物藥物治療的重點領域。73%（11個）的首創性抗腫瘤生物藥物為單克隆抗體類藥物，單抗作為治療劑、診斷劑或檢測劑在淋巴瘤、乳腺癌、白血病、結直腸癌和黑色素瘤的治療中獲得了較大的進展。在單抗抗腫瘤生物藥物大力發展的同時，可以同時特異性結合兩個不同的抗原的雙特異性抗體藥物研發也獲得了很大的進展和突破，2014年FDA首次批準治療急性淋巴細胞白血病的雙特異性抗體藥物Blinatumomab上市，標志著抗腫瘤生物藥物進入了新的時代。

Tab 1 Therapeutic class of therapeutic biologics from 1984 to 2014

Tab 2 First-in-class antineoplastic therapeutic biologics approved by FDA in 1984～2014

Tab 3 First-in-class immunomodulating biologics approved by FDA in 1984～2014

1984～2014年美國FDA共審批4個單克隆抗體類癌癥診斷試劑，分別為1992年諾華研發上市的卵巢癌診斷試劑OncoScint（Satumomab Pendetide）、1996年CYTOGEN公司研發的前列腺癌診斷試劑ProstaScint（Capromab Pendetide）、1996年Immunomedics公司研發的乳腺癌診斷試劑CEA-Scan （Arcitumomab）和1996年勃林格殷格翰公司研發的非小細胞肺癌診斷試劑Verluma（Nofetumomab）上市。其中卵巢癌診斷試劑OncoScint（Satumomab Pendetide）為首創性新藥。

1．4．2免疫疾病首創性生物藥物 1984～2014年美國FDA審批13個免疫系統疾病生物藥物，10個（76．92%）為首創性生物藥物，其中腎移植后抗排斥（3個）、銀屑病（3個）、過敏（1個）、痛風（1個）、系統性紅斑狼瘡（1個）、巨淋巴結增生（1個）是首創性免疫生物藥物治療的主要疾病（見Tab 3）。

1．4．3胃腸道和新陳代謝及激素類首創性生物藥物 1984 ～2014年美國FDA審批23個胃腸道和新陳代謝疾病生物藥物，10個藥物（43.48%）為首創性生物藥物。其中，胃腸道疾病如克羅恩病、短腸綜合癥各1個，糖尿病1個。遺傳性代謝病如黏多糖貯積癥（4個）、法布里病（1個）、龐培氏病（1個）、全身脂肪代謝障礙（1個）是首創性新陳代謝疾病生物藥物研究的重點領域（詳見Tab 4）。1984～2014年美國FDA審批3個激素類生物藥物，2個（63.63%）為首創性生物藥物，分別為Somavert（Pegvisomant）和Increlex（Mecaser-min）［6］。

1984～2014年美國FDA審批4個胃腸道疾病生物藥物，2個（50%）為首創性生物藥物，即Remicade（英夫利昔單抗）和Gattex（Teduglutide）［7］。1986～2014年美國FDA審批8個糖尿病生物藥物，僅Regranex（Becaplermin）（12．5%）為

首創性生物藥物。

遺傳性代謝病是指由于基因突變引起酶缺陷、細胞膜功能異常或受體缺陷，從而導致機體生化代謝紊亂，造成中間或旁路代謝產物蓄積，或終末代謝產物缺乏，引起一系列臨床癥狀的一組疾病。這些酶都是分子量大、結構非常復雜的蛋白質，在基因工程時代到來之前，有的只能通過從人體血液或組織中提取才能獲得，不僅來源有限，而且易傳播傳染性疾病。隨著生物技術的進步遺傳性代謝病治療藥物不斷上市，1984～2014年美國FDA審批11個遺傳性代謝病生物藥物，7個（63.63%）為首創性生物藥物，其中黏多糖貯積癥藥物最多（4個）［8］。

1．4．4血液系統疾病首創性生物藥物 1984～2014年美國FDA審批18個血液系統疾病生物藥物，10個（55.56%）為首創性生物藥物，其中血栓（3個）、中性粒細胞減少（2個）、貧血（1個）、血小板減少（1個）、敗血癥（1個）、血小板減少性紫癜（1個）、遺傳性血管性水腫（1個）是首創性血液系統疾病生物藥物治療的重點領域（詳見表5）。血液系統疾病相關的10個首創性生物藥物，上市時間集中在1987～2000年這段時間，2000年以后新上市的藥物很少。特別是溶栓、貧血、中性粒細胞減少等疾病，2000年之后再無新的首創性生物藥物上市。這也從一定程度上反映出該類藥物的市場已經處于比較穩定的狀態，基本能夠滿足患者的需求［9］。

1．4．5骨骼肌疾病首創性生物藥物 1984～2014年美國FDA審批12個骨骼肌疾病生物藥物，6個（50．00%）為首創性生物藥物，其中風濕性關節炎（3個），頸肌張力障礙（1個）、掌腱膜攣縮癥（1個）、絕經期后的婦女骨質疏松（1個）是首創性骨骼肌疾病生物藥物治療的重點領域（見Tab 6）。

1．4．6抗感染首創性生物藥物 1984～2014年美國FDA審批9個感染性疾病生物藥物，5個（55.55%）為首創性生物藥物。最早審批的抗感染首創性新藥為干擾素，即roferon A和actimmune。隨后抗體類抗感染首創性新藥不斷上市，如synagis（帕利珠單抗，palivizumab）、raxibacumab［10］。另外一個首創性新藥為皮膚黏膜上皮細胞生長因子類藥物kepiv-ance（palifermin）（見Tab 7）。

Tab 4 First-in-class biologics for alimentary tract and metabolism diseases from 1984 to 2014

Tab 5 First-in-class biologics for blood diseases approved by FDA from 1984 to 2014

1．4．7 泌尿和神經系統疾病首創性生物藥物 1984～2014

年美國FDA審批2個泌尿系統疾病生物藥全部是首創性生物藥物。即elitek（拉布立酶，rasburicase）和soliris（eculizum-ab）。1984～2014年美國FDA審批5個神經系統疾病生物藥物，2個治療多發性硬化癥的（40．00%）藥物為首創性生物藥物。即betaseron和tysabri（natalizumab）［11］（見Tab 8）。

1．4．8其他疾病首創性生物藥物 1984～2014年美國FDA審批3個感覺器官疾病生物藥物，其中1個藥物為首創性生物藥物，即jetrea（ocriplasmin）；審批1個呼吸系統疾病生物藥物，即pulmozyme（鏈道酶α），該藥為首創性生物藥物；審批1個心血管系統疾病生物藥物，即natrecor（利鈉肽），該藥為首創性生物藥物；另外一個首創性生物藥物是voraxaze （glucarpidase）［12］（見Tab 9）。

2　治療性生物藥物研發管線分析

近10年來治療性生物藥物的研發變得更加的昂貴和復雜，進入Ⅰ期臨床試驗的候選藥物只有不到12%的藥物能通過美國FDA的批準上市。生物藥物的研發面臨著極大的風險和挑戰。美國制藥商協會（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，PhRMA）2015年統計數據顯示，目前全球在研的治療性生物藥物超過7 000個，涵蓋了臨床前研究、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床和新藥申請各個階段。其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床和新藥申請4個階段的生物技術藥物為907個，主要以抗體和疫苗為主。大部分在研的生物藥物處于Ⅰ期臨床和Ⅱ期臨床試驗階段，進入Ⅲ期臨床和新藥申請階段的候選藥物比例較低（見Fig 2）。

Tab 6 First-in-class biologics for Musculo-skeletal diseases approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 7 First in class anti-infective biologics approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 8 First-in-class biologics for urinary and nervous system disease approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 9 Other first-in-class biologics approved by FDA from 1984 to 2014

Fig 2 Biologics in development by product category and development phase

生物藥物研發管線中，在研藥物最多的疾病領域為腫瘤、感染性疾病、免疫系統疾病和心血管疾病（見Fig 3）。不同的疾病領域中，研發的生物藥物種類也不盡相同，如在研的腫瘤生物藥物中，單克隆抗體藥物最多為170個，其次為治療性疫苗和預防性疫苗共計89個；在研的感染病疾病生物藥物中，疫苗藥物數量最多達134個，其次為單克隆抗體藥物22個。生物藥物豐富的研發管線在未來將會給患者提供更多新的治療方法和手段，從而提高患者的生命周期和生活質量。

Fig 3 Biologics in development by therapeutic category

3　我國生物藥物發展現狀

隨著全球生物醫藥產業的蓬勃發展，我國的生物醫藥產業也進入了快速發展的時期。目前我國生物藥物產品主要包括干擾素系列、促紅細胞生成素、集落刺激因子系列、腫瘤壞死因子、胰島素和生長激素等。盡管我國的生物藥物取得了一定的進步，但是由于我國生物醫藥發展時間較短，總體來說創新性不強，競爭力略顯不足［13］。以我國單克隆抗體藥物的發展為例，通過檢索國家食品藥品監督管理總局網站，截止2015年06月26日我國共批準上市8個主要國產抗體，即1999年批準武漢生物制品研究所有限責任公司的注射用抗人T細胞CD3鼠單抗上市；2003年批準大連亞維藥業有限公司的抗人白介素-8鼠單抗乳膏恩博克上市；2005年批準上海中信國健藥業股份有限公司的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白益賽普上市；2006年批準成都華神生物技術有限責任公司的碘［131I］美妥昔單抗注射液利卡汀上市；2008年批準百泰生物藥業有限公司的尼妥珠單抗注射液泰欣生上市；2011年批準上海賽金生物醫藥有限公司的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白強克上市；2011年批準上海中信國健藥業股份有限公司的重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液健尼哌上市；2015年批準浙江海正藥業股份有限公司注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白安佰諾上市。我國上市的8個主要國產抗體均為優于已有類似藥物和模仿跟進藥物，創新性不強，因而也從側面反映出我國生物藥物的發展還需要很長的路要走。

4　對我國醫藥產業發展的建議

縱觀1984～2014年FDA審批治療性生物藥物，可以發現1996年以后進入了治療性生物藥物的快速發展時期。特別是2001～2005年上市的治療性生物藥物數量高達31個，首創藥物（19個）的數量也較多，這就反映出2001～2005年是治療性生物藥物成果非常明顯的階段。治療性生物藥物在臨床上使用有所側重，腫瘤、免疫系統疾病、內分泌和代謝疾病、血液系統疾病、骨骼肌系統疾病是治療性生物藥物上市較多的疾病領域，是治療性生物藥物研究的重點領域。而心血管系統疾病、呼吸系統疾病、生殖泌尿系統疾病上市的治療性生物藥物較少。這也與不同疾病的發病機制密切相關。在未來，腫瘤、免疫疾病、遺傳性代謝疾病依然是治療性生物藥物研究的重點領域。因此我國的生物藥物的研發，也應重點針對腫瘤、免疫系統疾病、內分泌和代謝疾病、遺傳性代謝疾病等嚴重威脅人民群眾健康的疾病。

生物制藥的發展初期都是表達一些分子質量較小、結構簡單的蛋白質，如凝血因子、干擾素或集落刺激因子、促紅細胞生成素等在20世紀八九十年代審批上市的新藥數量較多，進入21世紀后新藥數量逐漸減少，新型的生物技術藥物如抗體等成為生物藥物研究的重點。隨著生物技術的不斷發展，生物制藥的發展趨勢從細胞因子等激動劑為主的產品，轉變為以拮抗作用為主的新生物技術藥物，越來越多的分子質量大、結構復雜的功能性蛋白得到開發，如抗體、酶、融合蛋白等。由于抗體分子與靶標抗原具有高度特異的親和力，抗體類藥物在治療過程中表現出專一性強、療效好、毒副作用小等特點，抗體已經發展成為治療性生物藥物的主宰藥物。20世紀80年代末，抗體藥物僅占生物藥物的10%；進入90年代后隨著抗體技術的迅速發展抗體藥物在腫瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病診斷等不同領域廣泛應用，2014抗體藥物已經占到2014年審批生物藥物的55%。在單抗抗腫瘤生物藥物大力發展的同時，可以同時特異性結合兩個不同的抗原的雙特異性抗體藥物研發也獲得了很大的進展和突破，2014年FDA首次批準治療急性淋巴

細胞白血病的雙特異性抗體藥物blinatumomab上市，標志著抗腫瘤生物藥物進入了新的時代。由于我國生物藥物的發展面臨著自身的問題，因此在發展生物藥物時應結合自身的特點和能力，有重點、有步驟的逐步發展，從生產擾素系列、促紅細胞生成素、集落刺激因子系列、腫瘤壞死因子、胰島素和生長激素等逐步過渡到研發和生產結構復雜的功能性蛋白如抗體、酶、融合蛋白等。

隨著生物技術的不斷發展和疾病發病機制的進一步明確，我們相信在未來會有更多療效更好的治療性生物藥物上市，從而為不同疾病的患者提供更多的用藥選擇。

（本文在中國醫學科學院醫學信息所／圖書館信息服務部完成。）

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Development of therapeutic biologics from 1984 to 2014

Alita1，2，MU Xin3，4，TANG Xiao-li2，DU Guan-hua3，4，WU Zhi-ang1
（1．School of Business Administration Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；2．Dept of information service，Institute of Medical Informatics，Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100005，China；3．Institute of Material Medica，Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China；4．Chinese Pharmacological Society，Beijing 100050，China）

Abstract：This article is to analyse the development of therapeu-tic biologics from 1984 to 2014．Data were obtained from the Drugs＠FDA，PubMed，Embase．com and ClinicalTrail．Gov．Descriptive analyses were used to classify therapeutic biologics by level of innovation，therapeutic category and the chemical na-ture of the drugs．The results showed that from 1996 the thera-peutic biologics entered the fast development period，especially from 2001 to 2005．The 125 therapeutic biologics focus on the treatment of tumor，immune system disease，endocrine and met- abolic diseases，blood system diseases，skeletal muscle system diseases．Antibody has become the dominant of therapeutic bio-logics．Antibody is widely used in the treatment of cancer，di-gestive diseases，immune diseases，respiratory diseases，urinary diseases，skeletal muscle diseases，etc．

Key words：US Food and Drug Administration；therapeutic bio-logics；biopharmaceuticals；First-in-class；research＆develop-ment；novel drugs

作者簡介：阿麗塔（1985－），女，博士生，館員，研究方向：醫藥信息學，Tel：010-52328953，E-mail：alita＿117＠163．com；武志昂（1966－），男，博士，教授，博士生導師；研究方向：藥品技術審評、藥品風險管理等，通訊作者，Tel：024-23986542，E-mail：wuerla501＠126．com

基金項目：NSTL面向重大新藥創制專項專業化信息服務（No 2013 XM51）

收稿日期：2015－05－21，修回日期：2015－07－08

文獻標志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）10－1356－07

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．007