血小板膜糖蛋白基因IaC807T多態性與缺血性腦卒中關系的Meta分析*

周立 邱亞 柳華 劉偉 熊利 杜鑫 何志宇

(1. 內江市第一人民醫院神經內科， 四川 內江 641000；2. 川北醫學院附屬醫院醫學研究中心， 四川 南充 637000; 3. 川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院， 四川 南充 637000)

血小板膜糖蛋白基因IaC807T多態性與缺血性腦卒中關系的Meta分析*

周立1邱亞2柳華3劉偉3熊利3杜鑫3何志宇3

(1. 內江市第一人民醫院神經內科， 四川 內江 641000；2. 川北醫學院附屬醫院醫學研究中心， 四川 南充 637000; 3. 川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院， 四川 南充 637000)

目的 運用系統評價和Meta分析評估血小板膜糖蛋白(GP)基因C807T變異和缺血性腦卒中(IS)之間的相關關系。方法 廣泛檢索中英文數據庫中的相關研究，對符合納入標準的每個研究提取等位基因和基因型頻率，納入研究的質量采用NOS量表評估。使用隨機或固定效應模型計算比值比(OR)，使用Q檢驗檢測各研究之間的異質性，運用 Meta回歸分析方法探討異質性的可能來源，Egger's(埃格)測試和漏斗圖評估發表偏倚。結果 總共15個研究納入Meta分析。發現GPIaC807T多態性T等位基因或TT基因型增加了亞洲人對IS的易感性(807T等位基因：OR1.31, 95%CI為1.15～1.50,P<0.0001；807TT基因型：OR1.44, 95%CI為1.09～1.88,P=0.009)。結論 現有證據表明，GPIa-807T等位基因或TT基因型增加了IS的發病風險。但該結論仍需大樣本研究在不同人種中進一步驗證，也應分析基因與基因、基因與環境間的交互作用。

缺血性腦卒中； 血小板膜糖蛋白(GP)； 血小板膜糖蛋白基因C807T； 多態性

腦卒中是世界上第二位最常見的死亡原因及主要的致殘原因[1,2]。腦血管疾病(CVDs)在2008年已成為中國大陸居民首要死亡原因[3]。在發達國家，缺血性腦卒中(IS)約占全部腦卒中的67.3%～80.5%，在中國約為43.7%～78.9%[4]。研究發現，40%的IS患者缺乏傳統危險因素[5]，而遺傳因素在IS的發病中起著重要作用[6]。大多數IS發生于動脈粥樣硬化導致的動脈閉塞[7]，因此動脈粥樣硬化易感基因研究對理解IS的病理生理學機制具有重要意義。

血小板粘附和血栓形成是動脈粥樣硬化發生和發展的關鍵環節。在血栓形成的初始階段，血小板膜糖蛋白(GP)起著至關重要的作用。在高血流切變率條件下，動脈內皮下結構暴露。首先，內皮下vWF因子與GP Ib/IX/V受體復合物結合介導了血小板與內皮的黏附[8]；接著，內皮下膠原蛋白通過與GPⅠa/Ⅱa或GP Ⅵ結合加固了血小板與內皮的黏附[9]。研究表明，GP基因的某些突變會影響上述功能，如Kozak序列的5 T/C多態性[10]、145 Thr/Met多態性[11]和GP1b基因中的一個可變數目串聯重復序列(VNTR)[12]。而GPIa基因C807T多態性與血小板GPⅠa/Ⅱa受體密度有關[13,14]，后者影響全血中血小板與I型膠原附著率[15]。因此推測C807T多態性可能參與了IS發病。國內外許多研究者探討了不同人群C807T多態性與IS發病之間的關系。然而多數研究樣本太小，結果不一致。因此，我們使用系統評價方法全面評估C807T基因多態性與 IS的相關關系[16]，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 合格研究的納入 以“血小板膜糖蛋白”或“GP”或“整合素”和“卒中”或“腦血管病”不同組合作為關鍵詞，截止時間2014年8月31日，全面檢索PubMed(1966～2014.08)、荷蘭醫學文摘數據庫(EMBASE)(1966～2014.08)、循證醫學數據庫(the Cochrane Library，截至2014年8期)、BIOSIS Preview數據庫(1990～2014.08)、心理學文獻資料庫(PsycINFO，1967～2014.08)、中國生物醫學數據庫(CBMdisc，1979～2014.08)等中英文數據庫，凡是涉及C807T基因多態性與IS關系的研究都被仔細評估。相關研究的參考文獻，綜述文章、有關會議的摘要都被檢索以發現可能的合格研究。若有重復發表，只納入最近期或最完整的研究。對照人群來源不受限制，對照組人群基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡規律(HWE)的研究仍然被納入分析[17]，但是在敏感性分析中排除以驗證結論的可靠性。

符合下列標準的研究被納入Meta分析：①基于人群的病例對照研究，巢式病例對照或隊列研究。②IS的診斷采用各國認可的標準。③對照人群之間無血緣關系，經檢查確認無任何血管疾病。④對照組和病例組都詳細描述了或經計算可得出等位基因和基因型頻率分布。

1.2 數據提取 對合格研究提取以下信息：① 文獻作者、研究對象國家和種族背景、發表年代和雜志名稱。② 納入研究總的例數, 病例和對照組研究對象的定義和特點。③ 病例和對照組的等位基因和基因型的分布情況。④ 基因分析樣本來源和采用的方法、IS亞型以及基因-基因和基因-環境交互作用的信息。對于包括不同種族受試者的研究，分開提取每一個種族的數據。

1.3 數據分析和統計學方法 使用Newcastle-Ottawa Scale量表(NOS) 評估納入研究的質量[18]，7分以下定義為低質量研究。使用Review Manager 5.0軟件，基于3種遺傳模型[19]：① 等位基因比較。② 隱性遺傳模式。③ 顯性遺傳模式。采用隨機效應模型和固定效應模型計算合并OR值和 95%可信區間( 95%CI)。使用Q檢驗評估各研究之間的同質性，I2度量對異質性量化[20]，χ2檢驗驗證HWE。設定Q統計量P<0.10，其它統計量P<0.05具有統計學意義[21]。采用漏斗圖和Egger’s(埃格)測試評估發表偏倚，若P<0.10則認為有偏倚。

GP基因多態性分布具有種族差異[22, 23]。因此，我們進行了亞組人群分析，同時也進行了IS亞型、年齡和性別的亞組分析，以檢測可能的特異易感基因。對研究之間的異質性，除了亞組分析，我們還使用了Meta回歸模型以探索異質性的可能原因[24](包含研究個數≥10[25])。STATA 12.0軟件用于漏斗圖和Meta回歸的統計分析。

敏感性分析用于排除某些特異性研究[19]，例如對照組人群基因型分布不符合HWE的研究[17]，NOS評分< 7的低質量研究，病例組和對照組都沒有C807T遺傳變異發生的研究。

2 結果

2.1 入選研究及特征 共檢索到1291篇相關中文文獻，922篇英文數據庫文獻。閱讀標題、摘要和全文后，根據納入標準，最終15項研究(包括2236例病例和2398例對照)[26～40]納入Meta分析，其中3個研究來自高加索人群[26, 28, 31]，12個來自亞洲人群[27, 29, 30, 32～40](表1)；基因分型采用常規分析方法，例如PCR、酶解、電泳或測序。所有研究NOS評分均在7分以上。

2.2GPIaC807T多態性與IS的關系 分析發現，TT基因型和T等位基因增加了總人群或者亞洲人群IS發病風險(TT：總人群：OR1.33，95%CI為1.01～1.76,P=0.04，亞洲人群：OR1.44, 95%CI為1.09～1.88,P=0.009；T等位基因：總人群：OR1.26, 95%CI為1.08～1.47,P=0.003，亞洲人群：OR, 1.31,95%CI為1.15～1.50,P<0.0001，圖1、2)。CC基因型人群IS發病風險降低(總人群：OR0.72,95%CI為0.59～0.88,P=0.002；亞洲人群：OR0.69, 95%CI為0.57～0.84,P=0.0002)。然而在高加索人群中沒有發現C807T與IS相關(顯性模型：OR0.83, 95%CI為0.40～1.74,P=0.62; 隱性模型：OR0.90, 95%CI為0.36～2.26,P=0.83；等位基因比較：OR1.03,95%CI為0.46～2.30,P=0.94)。

表1 納入研究的特點

注: HWE: Hardy-Weinberg平衡; HWE: 對照人群基因型分布是否符合HWE; Y: 表示符合HWE; N: 不符合HWE; NOS: Newcastle-Ottawa量表; PB：基于社區人群研究; HB：基于醫院人群研究; PIS: 進展性卒中; CIS: 普通卒中

在敏感性分析中，排除對照組人群基因型分布不符合HWE 的研究[27, 30, 33, 35], 顯性遺傳模型分析結果保持不變[CC/(CT+TT)：總人群:OR0.75, 95%CI為0.58～0.97,P=0.03；亞洲人群：OR0.71,95%CI為0.55～0.92,P=0.01]。TT基因型和T等位基因仍然顯示是亞洲人群IS的風險基因(隱性模型：OR1.47, 95%CI為1.15～1.87,P=0.002；等位基因比較：OR1.29, 95%CI為1.06～1.58,P=0.01)。

由于研究之間存在異質性(數據沒有顯示)，因此我們對所有的基因模型比較進行Meta回歸分析。結果表明，在3種模型中，盡管沒有顯示出統計學意義，但是種族和發表年份都可能部分解釋了異質性的來源(① 顯性模型：種族:R2=38.62%,P=0.188, 發表年份:R2=15.63%,P=0.398; ②等位基因比較：種族:R2=7.89%,P=0.373, 發表年份:R2=29.84%,P=0.119; ③隱性模型：種族:R2=21.27%,P=0.199, 發表年份:R2=24.78%,P=0.140)。實際上，種族似乎是異質性的主要原因，例如，在顯性模型中，總人群比較的異質性是I2=61%,P=0.001， 而亞洲人群是I2=51%,P=0.02；而隱性模型比較中，異質性從總人群的I2=49%(P=0.02)減少到亞洲人群的I2=38%(P=0.09)。HWE也是異質性的一個原因，例如，在隱性模型比較中，亞洲人群的異質性是I2=38% (P=0.09)，在排除偏離HWE的研究后，亞洲人群研究之間的異質性消失了(I2=38%,P=0.13)。漏斗圖和Egger測試沒有發現出版偏倚(P=0.715, Egger’s 測試)。

圖1 總人群中807TT比較的森林圖

Figure 1 The forest plot of 807tt VS TC+CC in general people

OR1.33， 95%CI為 1.01～1.76，P=0.04 (隨機效應模型)， 研究之間存在異質性 (P=0.02,I2=49%)

圖2 總人群中T等位基因比較的森林圖

Figure 2 the forest plot of 807T allele vs C allele in general people

OR, 1.26, 95%CI為1.08～1.47,P=0.003(隨機效應模型)，研究之間存在異質性(P=0.0006,I2=64%)

2.3C807T多態性和其他因素的交互作用 僅有1個研究[28]涉及GP基因交互作用，沒有發現C807T和GPVIQ317L多態性交互與卒中風險關聯(P=0.70)。此外，一個研究描述了GP基因變異和其它傳統心血管風險之間的相互作用，然而并沒有進行具體分析[26]。

3 討論

3.1C807T多態性和IS之間的關系 本研究發現，C807多態性T等位基因和TT基因型增加了亞洲人群對IS 的易感性，CC基因型對總人群及亞洲人則是一個保護因素。排除了特異性研究的敏感性分析，也證實了上述結果的可靠性和穩定性。

3.2GP基因多態性在IS發病中的可能機制 動脈粥樣硬化在IS的病理生理過程中具有重要意義。在動脈粥樣硬化的發生過程中，GP受體介導了血小板血栓的形成。病變初期，在高血流切變率下，血管內皮損傷，血小板膜的GP-IX-V 通過vWF因子的橋梁連接作用，介導了血小板和內皮下基質的黏附。然后血小板膜的GP Ia-IIa 復合物(即整合素α2β1)與內皮下暴露的膠原結合，血小板膜的GP IIb-IIIa復合物則與vWF因子和纖維蛋白原結合，均進一步促進了血小板與內皮的牢固黏附和活化[41]。這些因素之間的相互作用強力促使血小板激活、粘附和聚集，最終導致血栓形成[42]。

研究表明，在全血高血流切變率下，血小板膜表面的α2β1水平與血小板和I型膠原的黏附水平和黏附的程度相關[43]。而位于GPIa基因編碼區內的C807T多態性與整合素α2β1水平密切相關[13]，攜帶TT基因型的血小板高表達α2β1，而攜帶CC基因型的血小板低表達α2β1[13]。此外，C807T多態性中T等位基因也與受體的高效表達和血小板高反應性相關[14, 15]，T等位基因攜帶者血栓形成的風險更高[43]，進而增加IS的風險。

以前有研究者運用Meta分析方法探討了C807T多態性與IS 的相關性。Nikolopoulos沒有發現C807T多態性與IS 之間的聯系[44]，但Xin和Wu的研究[45, 46]與我們的結果一致。然而上述研究存在局限性，例如樣本量小(Nikolopoulos的研究只有774例病例和1074例對照)[44]、病例混雜(IS樣本中包括TIA患者或其它非IS卒中患者)[44～46]、包含兒童樣本(10個月～18歲)[44]以及沒有排除對照組人群基因型分布不符合HWE的研究[46]等，這些因素可能影響分析結果。

3.3 發表偏倚 在Meta分析中，偏倚的一個最重要來源是由于期刊出版傾向于陽性結果導致納入偏倚[47]。我們的分析沒有發現漏斗圖不對稱，Egger測試也無統計學意義，表明不存在文獻發表偏倚。

3.4 異質性 在本研究中，不同遺傳模型比較中均發現不同程度的異質性。異質性有幾個來源，其中最重要的是種族差異。對亞組人群分析發現，與總人群相比，亞組人群的異質性大大減少。HWE也是導致異質性的原因，剔除不符合HWE的研究后，總人群或亞組人群的異質性都大為減少甚至消失。然而即使在同種族人群中，來自不同國家或地區的研究都會導致異質性的產生，因此異質性不可避免。

3.5 NOS 評估 由于本研究納入的都是非隨機研究，采用了隊列設計或病例對照設計，Cochrane協作組織建議使用NOS量表來判斷研究質量[48]。2013年有作者在《Lancet》雜志撰文分析了經外周靜脈穿刺中心靜脈置管術和靜脈血栓栓塞風險之間的關系[48]，該研究使用NOS量表評估納入研究的質量。

3.6 本文的局限性 本研究具有一定局限性。首先，用于以人口為基礎的觀察性研究的Meta分析法的一個局限性，在于這些研究只能得出對結論的估計，然而后者受一些混雜因素(如各研究之間，每一個研究的病例與對照之間年齡、性別、種族混雜)的可能影響[16]。其次，在NOS量表使用方面，Deeks認為NOS適用于系統評價，且易于使用[49]。但有研究者認為，NOS量表會產生武斷的結果[50]。第三，患者的臨床異質性也可能是一個混雜因素。在本Meta分析中，有2個研究僅納入45歲以下的患者或僅包括女性[26, 29]；某些研究對照組人群變異較大，從健康人群到其它非研究病種的住院病人。并且關于種族的定義也存在差異，因而也不能除外種族因素對結果的影響。另一個可能的局限性是存在語言偏倚，我們只發現了關于GP與IS關系分析的中英文文獻。然而那些用其它語言發表的文章可能并沒有收錄在國際數據庫里，因此沒有被檢索到。

4 結論

目前的證據提示，C807T多態性T等位基因或者TT基因型增加了亞洲人群IS的危險性，而且由于IS異質性的存在，對IS亞型、基因-基因、基因-環境之間交互作用的分析很有必要。

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Association between the platelet glycoprotein gene C807T polymorphism and ischemic stroke: A comprehensive Meta-analysis

ZHOU Li1, QIU Ya2, LIU Hua3,etal

(1.DepartmentofNeurology,TheFirstPeople'sHospitalofNeijiang,Neijiang641000,Sichuan;2.TheMedicalResearchCenter,TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan;3.DepartmentofNeurology,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan)

Objective This study aimed to evaluate the association between the Platelet Glycoprotein (GP) gene C807T variant and ischemic stroke (IS) using systematic review with meta-analysis. Methods Relevant studies were identified by searching English and Chinese databases extensively. The quality of included studies was assessed independently using the Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Allele and genotype frequencies for each included study were extracted. The odds ratio (OR) was calculated using a random-effects or a fixed-effects model. A Q statistic was used to evaluate homogeneity, and a meta-regression model was also employed to explore the study-level variables which could explain the heterogeneity in studies. Egger's test and funnel plot were used to assess publication bias. Results A total of 15 studies were included and identified for the current meta-analysis. It was found that the T allele or TT genotype of the GP Ia C807T polymorphism has an increased susceptibility to IS in Asian populations (807T allele:OR, 95%CI: 1.31, 1.15-1.50,P<0.0001 and 807TT genotype:OR, 95%CI: 1.44, 1.09-1.88,P=0.009, respectively). Conclusions Accumulated evidence so far indicated that the GP Ia C807T T allele or the TT genotype have an increased risk for IS. Future studies with larger sample sizes will be necessary to confirm the present results. Moreover, the analyses on IS subtypes, and gene-gene and gene-environment interactions are also essential because of the heterogeneity of IS.

Cerebral ischemic stroke; Platelet membrane glycoprotein; C807T; Polymorphism

四川省科技廳應用基礎研究資助項目(2010SZ0296)

柳華，《西部醫學》編委，E-mail: hxliumedidoctor@163.com

R 743.3

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.015

2014-10-11； 編輯： 母存培)