維生素D對多發性硬化發病的影響及相關因素分析*

陳黎燕 羅春陽 張蘭 李曉霞

(重慶市中山醫院 1.內三科，2.內二科, 重慶 400013)

維生素D對多發性硬化發病的影響及相關因素分析*

陳黎燕1羅春陽1張蘭1李曉霞2

(重慶市中山醫院 1.內三科，2.內二科, 重慶 400013)

目的 調查重慶地區多發性硬化(MS)患者體內維生素D水平，探討維生素D與多發性硬化發病的相關性。方法 檢測120例MS患者和52例正常對照組體內血清25(OH)D水平，分別在夏季(8月)和冬季(1月)測定MS患者的血清25(OH)D水平；觀察復發-緩解型多發性硬化(RRMS)患者的復發次數，對MS患者進行生活質量和殘疾程度評分。結果 MS組患者血清25(OH)D水平明顯低于正常對照組(P<0.01)；組內比較，繼發進展型多發性硬化(SPMS)組及原發進展型多發性硬化(PPMS)組血清25(OH)D水平均明顯低于RRMS組(P<0.01或P<0.05)。MS患者在夏季的血清25(OH)D水平明顯低于冬季血清25(OH)D水平(P<0.01)。血清25(OH)D水平越低，RRMS患者復發次數越多(P<0.01)，MS患者殘疾程度越重(P<0.01)，生活質量越低(P<0.01)。結論 維生素D缺乏可能影響MS的發病和病情進展，進而影響殘疾程度和生活質量。

多發性硬化； 維生素D； 殘疾程度； 生活質量

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經系統常見的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，普遍認為遺傳、環境因素、病毒感染及自身免疫在發病中起重要作用。近年來國外大量研究表明，維生素D對細胞免疫發揮著強有力的基因表達調控和對細胞因子的修飾作用。維生素D作為一種環境因素，其缺乏可能對MS的發病和病程進展起著重要作用。本研究通過調查重慶地區多發性硬化患者體內血清25(OH)D的水平，探討維生素D與多發性硬化發病的相關性，并探討其對MS相關因素的影響，從而為MS的防治提供一種新的思路和方法。

1 對象和方法

1.1 研究對象 篩選2012年5月～2013年5月在重慶市中山醫院及重慶市部分其他醫院神經內科就診的MS患者。MS組入選標準：年齡在18～65歲之間，具有小學以上文化程度與閱讀能力，能夠正確理解量表的有關內容并做出回答；符合2005年修訂版McDonald診斷標準，病程≥1年。有發熱或感染、失語、耳聾、精神異常等影響調查的情況不納入研究。正常對照組為與MS組性別、年齡、文化程度相匹配的健康志愿者。兩組均要求無合并甲狀旁腺功能亢進等其他自身免疫性疾病，且在標本收集前12周內未使用維生素D或糖皮質激素。入組患者均簽署知情同意書，并自愿參加。本研究共納入符合標準且資料完整的MS患者120例和正常對照組之健康志愿者52人。詳細記錄研究對象的姓名、性別、年齡、職業、文化程度、聯系方式、臨床分型[包括復發-緩解型(RRMS)、繼發進展型(SPMS)、原發進展性(PPMS)和進展復發型(PRMS)]、病程、復發次數及采血前2年的發病情況等信息，計算年復發次數等。

1.2 研究方法

1.2.1 血清25(OH)D水平測定 分別測定所有研究對象入組時的血清25(OH)D水平，以及MS患者夏季(8月)和冬季(1月)時的血清25(OH)D水平。每次抽取靜脈血300 μl，避光保存在-20℃冰箱備用，應用放射免疫分析法檢測血清25(OH)D水平。

1.2.2 量表評價 ① 生活質量評定：采用 Paul 等1997年編制的多發性硬化患者生活質量54項評分(Multiple Sclerosis Quality Of Life-54 instrument，MSQOL-54)量表，問卷內容包括54個項目，由12個方面組成，其中運動功能(F1)、健康感受(F2)、精力/疲勞(F3)、因運動功能障礙工作受限制程度(F4)、疼痛(F5)、性功能(F6)、社交功能(F7)以及抑郁(軀體方面，F8)，反映MS患者的軀體生活質量(S1)；抑郁(情感方面，F8)、總體生活質量(F9)、滿足感(F10)、因情感障礙工作受限制程度(F11)以及認知障礙(F12)反映MS患者精神生活質量(S2)。每個項目的總分為100分，分別用2～7個不同等級的強度來評定。評分越低，生活質量越差。②軀體致殘程度評定：采用Kurtzke擴展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)，每個功能分0～6不同的等級，累計評分范圍為0～10分，得分越高，神經功能缺失程度越重。

2 結果

2.1 臨床特征 MS組女性/男性比率為2.24(女性83例，男性37例)，年齡21～59歲，平均(38±10.9)歲，平均發病年齡(35.2±11.3)歲，平均病程(4.32±4.23)年，平均EDSS評分(3.85±2.15)分。其中復發-緩解型95例(79.2%)，繼發進展型20例(16.7%)，原發進展性5例(4.2%)，軀體生活質量評分(S1)為(60.48±25.70)分，精神生活質量評分(S2)為(59.38±17.59)分。正常對照組女性/男性比率為2.05(女性35例，男性17例)，年齡23～61歲，平均年齡(36±11.8)歲。

2.2 各組血清25(OH)D水平比較 MS組和正常對照組血清25(OH)D水平相比，MS組血清25(OH)D水平[(66.85±31.4)nmol/L]明顯低于對照組[(92.04±22.4)nmol/L]，差異有顯著性(P<0.05)。而MS組內分析顯示，RRMS組、SPMS組及PPMS組血清25(OH)D水平分別為(70.47±32.2)、(52.06±28.8)和(57.40±31.7)nmol/L。SPMS組及PPMS組血清25(OH)D水平明顯低于RRMS組(P1<0.01或P2<0.05)。MS組患者在夏季和冬季血清25(OH)D水平分別為(72.48±30.3)nmol/L和(58.35±29.8)nmol/L，組間差異顯著(P<0.01)，提示夏季血清25(OH)D水平明顯低于冬季。

2.3 RRMS患者的年復發次數與血清25(OH)D水平的相關性 RRMS患者近2年年復發次數為0～3次，年復發次數為0～1次的RRMS患者有52例(54.73%)，年復發次數為1.5～2次的RRMS患者有34例(35.79%)，年復發次數為2.5～3次的RRMS患者有9例(9.47%)。RRMS患者不同的年復發次數組間的血清25(OH)D水平有顯著差異(P<0.01)，見圖1，且血清25(OH)D越低，RRMS患者的年復發次數越多。

圖1 RRMS患者的年復發次數與25(OH)D水平的相關性

Figure 1 The correlation of relapse per year and 25 (OH) D levels

2.4 EDSS評分和生活質量評分與血清25(OH)D的相關性 MS患者血清25(OH)D水平值同EDSS評分成明顯負相關(r=-0.73，P<0.01)。在偏相關分析中，在控制年齡、性別、病程、職業、復發次數等因素后，血清25(OH)D水平值同EDSS評分仍成明顯負相關(r′=-0.65，P<0.05)。MS患者的血清25(OH)D水平值同軀體生活質量(S1)和精神生活質量(S2)均成明顯正相關(r1=0.73，r2=0.79，P1<0.01，P2<0.01)。在偏相關分析中，在控制年齡、性別、病程、EDSS等因素后，血清25(OH)D水平值同軀體生活質量(S1)和精神生活質量(S2)仍成明顯負相關(r1′=-0.65，r2′=0.72，P1<0.05，P2<0.01)。

3 討論

維生素D作為影響多發性硬化發病的一種環境因素，近年來已引起廣泛關注。國外已對此做了大量研究，包括流行病學調查、動物模型實驗和臨床實驗，涉及作用機制、血清25(OH)D水平的檢測和補充維生素D等方面。但國內目前研究甚少，且還局限于對維生素D影響MS發病的作用機制的初步研究，或是對25(OH)D3水平的檢測方面。

維生素D的前體主要通過身體的光化學反應合成，也可以通過某些食物提供[1]。維生素D前體首先在肝臟通過25羥化酶被羥化為25(OH)D才能轉化為有活性的形式[2]。25(OH)D有著較長的生物半衰期，而且可以通過羥基維生素D2或羥基維生素D3轉化而來[3]。因此，血清25(OH)D的水平是客觀評估維生素D在體內水平的最佳指標[3～7]。美國2011年內分泌協會臨床實踐指南明確推薦使用血清25(OH)D來評估維生素D在人體內的水平[8]。故本實驗通過測定血清25(OH)D的水平來研究維生素D與MS的關系。

MS的顯著特征之一是越是高緯度地區其發病率越高[9～11]。另外在同一個地區，MS的發病和接受太陽光照射的量成負相關。基于在同一緯度日照和維生素D在體內生成的密切相關性，我們推測維生素D對MS的發病可能起著重要的作用。據報道，在對體內的維生素D水平的直接評價中，妊娠期間母親的血清維生素D水平對胎兒出生后MS的發病也起著很大的作用[12～14]。在一項對美國軍人開展的大型前瞻性研究中，對MS初次發病前所采集的血清樣本進行分析表明，白種人血清25(OH)D每增加50 nmol/L，則MS發病率減少41%[12]。本研究發現，MS組血清25(OH)D水平明顯低于正常對照組，提示維生素D缺乏對MS的發病可能產生影響，與上述報道一致。本研究還發現，MS組各臨床分型組間血清25(OH)D水平也有顯著統計學差異，SPMS組及PPMS組血清25(OH)D水平均明顯低于RRMS組，提示維生素D水平可能影響MS患者病情的發展，更低的維生素D水平可能導致病情的惡化。

Wuthrich和Rieder[15]曾報道，瑞士MS患者在冬季和初春兩季復發率更高。Embry A等的影像學研究還公布了血清中25(OH)D的季節性變化曲線和MS患者每年釓增強病灶數量之間的一致性[16]。本研究得出MS患者在冬季血清25(OH)D水平較夏季更低，與上述研究結果一致，提示體內的維生素D水平的季節性變化與MS復發可能密切相關。

Souliu-H?nninen等[17]研究表明，血清25(OH)D水平越高，MS復發率越低，但無統計學意義上的線性相關，本研究結果與其結果一致，提示體內維生素D的水平越低，RRMS患者的復發次數越多，且有統計學意義，可能是本試驗樣本量比Souliu-H?nninen等研究的樣本量更大的原因。本研究還表明，MS患者體內血清25(OH)D水平越低，患者殘疾程度越重、生活質量越低，這與Smolders 等[18]的報道一致，說明維生素D可能通過影響MS患者病程的進展而對患者的殘疾程度和生活質量起作用。

4 結論

維生素D對MS發病的影響在國內尚需進行更多流行病學及臨床研究。目前多發性硬化的治療方法有限，國內主要為急性期使用糖皮質激素治療，且尚無根治的方法。維生素D的補充治療可能為MS的防治提供一種新的方法和思路，但對其作用還需進一步探討。

[1]Heaney RPetal. Vitamin D criteria for safety and efficacy[J]. Nutr Rev,2008, 66 (10 Suppl ):S178-181.

[2]Zittermann A . Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence[J].Br J Nutr,2003, 89(05):552-572.

[3]Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL,etal.Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease[J]. Circulation,2008, 117(4):503-506.

[4]Hollis BW .Editorial: the determination of circulating 25-hydroxyvitamin D: no easy task[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(7):3149-3151.

[5]Ross AC, Manson JAE, Abrams SA,etal.The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab , 2011, 96(1):53-58.

[6]Staud R. Vitamin D: more than just affecting calcium and bone. Curr Rheumatol Rep , 2005, 7(5):356-364.

[7]Phinney KW. Development of a standard reference material forvitamin D in serum[J]. Am J Clin Nutr , 2008, 88(2):511S-512S.

[8]Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA,etal.Evaluation, treatment, and prevention of vitamin d deficiency: an endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab , 2011, 96(7):1911-1930.

[9]Ebers G, Sadovnick A. The geographic distribution of multiple sclerosis: a review[J]. Neuroepidemiology, 1993, 12(1):1-5.

[10] Acheson E, Bachrach C, Wright F,etal. Some comments on the relationship of the distribution of multiple sclerosis to latitude, solar radiation, and other variables[J]. Acta Psychiatr Scand, 1960, 35(S147):132-147.

[11] Smolders J .Vitamin D and multiple sclerosis: correlation, causality, and controversy[J]. Autoimmune Dis,2011,10(40):62-65.

[12] Munger K, Levin L, Hollis B,etal, Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis[J]. JAMA, 2006, 296(23):2832-2838.

[13] Mirzaei F, Michels KB, Munger K,etal.Gestational vitamin D and the risk of multiple sclerosis in offspring[J]. Ann Neurol , 2011, 70(1):30-40.

[14] Soilu-Hanninen M, Airas L, Mononen I,etal, 25-Hydroxyvitamin D levels in serum at the onset of multiple sclerosis[J]. Multiple Scler, 2005, 11(3):266-271.

[15] Wuthrich R, Rieder H. The seasonal incidence of multiple sclerosis in Switzerland[J]. Eur Neurol , 1970, 3(5):257-264.

[16] Embry A, Snowdon L, Vieth R,etal. Vitamin D and seasonal fluctuations of gadolinium enhancing magnetic resonance imaging lesions in multiple sclerosis[J]. Ann Neurol, 2000, 48(2):271-272.

[17] Soilu-Hanninen M, Laaksonen M, Laitinen I,etal.A longitudinal study of serum 25-hydroxyvitamin D and intact PTH levels indicate the Importance of vitamin D and calcium homeostasis regulation in multiple sclerosis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008,79(2): 152-157.

[18] Smolders J, Menheere P, Kessels A,etal.Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis[J] .Mult Scler,2008, 14(9):1220-1224.

Effects of vitamin D on the incidence of multiple sclerosis and its relationship with related factors

CHEN Liyan1, LUO Chunyang1，ZHANG Lan1，etal

(1.TheThirdDepartmentofInternalMedicine,ZhongshanHospitalofChongqing,Chongqing400013;2.TheSecondDepartmentofInternalMedicine,ZhongshanHospitalofChongqing,Chongqing400013)

Objective To investigate the level of vitamin D in multiple sclerosis (MS) patients and to the relationship of vitamin D with the onset of MS. Methods We measured the 25(OH)D level in serum samples of 120 MS patients and 52 normal controls at the date of case acquisition , in Summer (August) and in winter (January) respectively. We observed the relapse number of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients. The expanded disability status scale(EDSS) and Multiple Sclerosis Quality Of Life-54 instrument (MSQOL-54) at the date of serum sampling were accessed with each MS patient. Results The 25 (OH) D levels in MS group were significantly lower than that of the control group(P<0.01). 25 (OH) D levels in the secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) group(P<0.01)and the primary progressive multiple sclerosis (PPMS) group (P<0.05) were significantly lower than the RRMS group. The 25 (OH) D levels of MS group in winter were significantly lower than that in summer (P<0.01). The lower levels of 25 (OH) D was accompanied with a higher relapses (P<0.01), a more severer disability (P<0.01), and a more lower quality of life (P<0.01) in MS patients. Conclusion Vitamin D deficiency may affect the onset and the progression of MS, thereby affecting the severity of disability and quality of life.

Multiple sclerosis; Vitamin D; Degree of disability; Quality of life

重慶市醫學科研計劃項目(2013-2-108)

羅春陽，E-mail:2665489088@qq.com

R 744.5+1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.013

2014-03-21； 編輯： 母存培)