環孢霉素A 在改善彌漫性軸索損傷患者神經功能及氧代謝中的效果*

凌成明 范雙民

(1.武警四川總隊醫院神經外科， 四川 樂山 614000；2.四川大學華西醫院， 四川 成都 610041)

環孢霉素A 在改善彌漫性軸索損傷患者神經功能及氧代謝中的效果*

凌成明1范雙民2

(1.武警四川總隊醫院神經外科， 四川 樂山 614000；2.四川大學華西醫院， 四川 成都 610041)

目的 評價環孢霉素A在改善彌漫性軸索損傷(DAI)患者神經功能及氧代謝中的效果。方法 將58 例彌漫性軸索損傷患者隨機分成試驗組和對照組各29 例。試驗組采用常規療法聯合環孢霉素A(Cyclosporin A，CsA)治療，對照組采用常規療法聯合尼莫地平治療，分別于治療1、3、7、14d采集患者血清及腦脊液檢測糖分解烯醇酶(2-phospho-D-glycerate hydrolase，NSE)及髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)水平，比較兩組NSE及MBP水平，觀察CsA對患者神經功能的作用。并于治療前后監測兩組患者腦氧代謝指標CaO2、CERO2、CjvO2及SjvO2，比較兩組之間的差異，觀察CsA對患者氧代謝的影響；以格拉斯哥昏迷評分(GCS)和GOS預后評分判定療效。結果 CsA治療組患者血清及腦脊液NSE和MBP 水平均較對照組顯著降低(均P<0.05)，氧代謝指標較對照組也明顯升高(P<0.05)，且治療后GCS和GOS評分均高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)，顯效率也高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 CsA應用于DAI 患者，能有效改善其神經功能及氧代謝，并可改善患者預后和康復，效果優于對照組，值得臨床推廣應用。

彌漫性軸索損傷； 環孢霉素A； 神經功能； 氧代謝； 效果

彌漫性軸索損傷(Difuse Axonal Injury，DAI)是顱腦發生旋轉和(或) 成角加(減) 速度、腦組織內部剪應力作用而產生的一種原發性常見的重型顱腦損傷，具有較高的致殘率和死亡率[1]。近年來，對于DAI的治療有了新的進展，國內外已有動物實驗表明，環孢霉素A(Cyclosporin A,CsA)能有效減輕彌漫性軸索損傷[2，3]。然而其臨床運用的報道還比較少見。筆者通過觀察CsA對DAI患者神經功能及氧代謝的影響，以期對CsA運用于人體提供科學依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院收治的58 例符合彌漫性軸索損傷診斷的患者納入觀察，隨機分成試驗組和對照組各29 例。試驗組中男性19 例，女性10 例，平均年齡(48.71±18.57)歲，因車禍受傷21例，高處墜落4 例，其它受傷4 例，納入時格拉斯哥昏迷評分(GCS)(6.21±2.39)分；對照組中男性21 例，女性8 例，平均年齡(49.31±20.69)歲，因車禍受傷23 例，高處墜落傷4 例，其它受傷2 例，GCS評分(5.92 ±2.38)分。兩組間一般資料無差異(P<0.05)，具有可比性。

1.2 DAI診斷標準[4]①明確的頭部外傷史。②受傷后昏迷6小時以上。③行CT、MRI檢查提示腦白質彌漫性水腫，胼胝體、腦干、基底節腦室、皮髓質交界區等多發出血灶或非出血性損傷。④影像學檢查顯示輕微，但臨床癥狀明顯。⑤手術發現軸索損傷。

1.3 治療方法 58例患者均于重癥監護室監控生命體征，進行輸液提高營養支持和維持體內環境穩定，并行促醒、減輕腦水腫、降低顱內壓、預防控制感染等基礎治療。根據患者情況，需行氣管插管和呼吸機輔助治療的，行相關治療。待患者生命體征正常穩定后，每日1次高壓氧治療。在此基礎上，對照組采用尼莫地平靜脈泵入，10mg/d，1ml/h,7天后改口服，40mg/次，每日3次，連續口服21天；實驗組采用環孢霉素A靜脈泵入，50mg/d，5mg/h，7天后改口服，200mg/次，每日1次，連續口服21天。

1.4 觀察指標 分別于治療前及治療后1、3、7、14d采集靜脈血，并于同時間點采集腦脊液，按照說明書操作，用酶聯免疫法測定血清及腦脊液中的糖分解烯醇酶(NSE)及髓鞘堿性蛋白(MBP)含量，以研究CsA對彌漫性軸索損傷患者神經功能的影響；選擇CaO2、CERO2、CjvO2和SjvO2作為氧代謝的觀察指標，通過INVOS 5100腦氧飽和度檢測儀監測兩組患者治療前后的4個指標值。采用格拉斯哥( Glasgow coma scale，GCS)評分進行療效判定，分別于治療后7天和14天時進行。治療后30天采用格拉斯哥預后評分量表( Glasgow outcome scale，GOS) 的5 級劃分標準進行評分，以恢復良好和中度殘疾表示顯效。

2 結果

2.1 兩組患者血清及腦脊液NSE含量比較 治療前，兩組患者血清及腦脊液中NSE含量無明顯差異(P>0.05)；隨著治療時間的增加，血清及腦脊液中NSE含量逐漸增加，到第3天達到峰值后，呈下降趨勢，與對照組比較，試驗組血清及腦脊液中NSE含量均顯著低于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者不同時間點血清及腦脊液NSE含量比較

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 兩組患者血清及腦脊液MBP含量比較 治療前，兩組患者血清及腦脊液中MBP含量無明顯差異(P>0.05)；隨著治療時間的增加，血清及腦脊液中MBP含量逐漸增加，到第3天達到峰值后，呈下降趨勢，與對照組比較，試驗組血清及腦脊液中MBP含量均顯著低于對照組(均P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者氧代謝指標比較 治療前兩組患者的氧代謝指標比較均無顯著差異(均P>0.05)；而治療后試驗組的CERO2、CjvO2及SjvO2均高于對照組，CaO2則低于對照組(均P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者GCS 和GOS評分比較 兩組患者治療后的GCS評分都有改善，與觀察組比較，試驗組改善更顯著(P<0.05)；治療3個月后的GOS評分也有顯著差異(P<0.05)，提示試驗組明顯高于對照組，見表4；試驗組的顯效率也明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表2 兩組患者不同時間點血清及腦脊液MBP含量比較

注：與對照組比較,①P<0.05

表3 兩組患者氧代謝指標比較

注：與對照組比較，①P<0.05

Table 4 Comparison of different time points GCS and GOS of two groups score

組別例數治療前治療7d后治療14d后GOS評分對照組294.28±1.286.13±1.56①9.74±1.58①2.39±0.58①試驗組294.39±1.279.87±1.7513.49±1.384.53±0.49

注：與對照組比較，①P<0.05

表5 兩組患者療效比較(n,×10-2)

注：與對照組比較，①P<0.05

3 討論

NSE是一種特異存在于神經細胞和神經分泌細胞中的蛋白質，正常生理狀態下，腦脊液中含量很少。據研究報道[5～7]，DAI患者受傷后，腦脊液及血清中NSE均會顯著升高，其升高水平與患者預后密切相關，NSE水平越高，患者預后越差。因此NSE可作為藥物對大腦神經細胞保護的評價指標，對預后評價亦有指導作用。MBP是一種特殊的中樞神經蛋白，只有少突膠質細胞和周圍神經雪旺細胞內能合成，其他非神經組織基本很少產生[8]。有研究表明[9，10]，DAI 患者的預后及腦損傷程度與MBP 的水平密切相關，預后良好的DAI患者腦脊液及血清中MBP水平較預后較差的患者有明顯降低。因此血清及腦脊液中MBP水平可作為指標觀察DAI患者腦損傷的嚴重程度。本研究發現，在治療前，兩組患者血清及腦脊液中NSE及MBP 水平無顯著差異，而隨著治療兩組均有增高趨勢，這顯然與軸索損傷的逐漸加重相關。損傷早期，軸索未斷裂，首先出現腫脹增粗，隨著腦組織缺血、缺氧、壞死等繼發性損傷的出現，軸索腫脹崩潰，腦細胞代謝障礙和腦水腫在數小時后形成，大量壞死的神經細胞釋放NSE和MBP至腦脊液中，導致腦脊液NSE及MBP水平升高。隨著血腦屏障的破壞，部分NSE和MBP釋放進入血清，導致血清NSE和MBP水平也逐漸升高。運用環孢霉素A進行治療后，患者血清及腦脊液中NSE、MBP水平均下降，且顯著低于對照組，說明CsA能明顯降低腦損傷患者腦脊液及血清NSE和MBP水平，促進神經功能恢復。而經其治療后的患者在經GCS和GOS評估后，預后均明顯好于對照組，說明其能改善患者預后。此外，彌漫性軸索損傷患者，除了存在神經系統受損的嚴重情況外，還表現腦氧代謝異常的癥狀，氧代謝異常的存在也必然影響患者的預后和康復[11]，因此早期治療如能改善患者腦氧代謝，就能更大程度地改善患者的預后和康復程度。本研究也同時發現，CsA能改善患者腦部氧代謝，而且和對照組比較有顯著差異(P<0.05)，具有一定優勢。

CsA是作為一種免疫抑制劑而開發的，臨床主要應用于改善器官移植后的排異反應[12]。有學者實驗研究[13]發現，CsA治療海馬區和軸索神經元損傷，效果明顯優于對照組，并能明顯地促進大鼠學習和記憶能力的恢復。

4 結論

CsA應用于人彌漫性軸索損傷，能促進神經功能恢復和康復，改善腦氧代謝，進而改善患者的預后，值得臨床推廣應用。

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The effect of Cyclosporine A on improving neural function and oxygen metabolism in patients with diffuse axonal injury

LING Chengming1, FAN Shuangmin2

(1.SichuanArmedPoliceHospital,Leshan614000,Sichuan; 2.WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610000 )

Objective To evaluate the effects of cyclosporine A in improving neural function and oxygen metabolism in patients with diffuse axonal injury. Methods 58 patients with diffuse axonal injury were randomly divided into experimental group and control group with 29 cases in each group. The test group with conventional therapy combined with cyclosporine A (Cyclosporin, A, CsA) treatment, the control group with conventional therapy combined with nimodipine treatment, respectively for 1, 3, 7, serum and cerebrospinal fluid of patients with 14d collecting and detecting sugar decomposition enolase (2-phospho-D-glycerate hydrolase, NSE) and myelin basic protein (Myelin Basic Protein, MBP) level, NSE and MBP levels were compared between the two groups, to observe the effects of CsA on neurological function. And the monitoring of the two groups of patients with cerebral oxygen metabolism indexes of CaO2, CERO2, CjvO2and SjvO2before and after treatment, compared the differences between the two groups, to observe the effects of CsA on oxygen metabolism in patients with; by Glasgow Coma Scale (GCS) and the GOS score to judge the curative effect. Results Both the serum and CSF MBP and NSE level of experimental group patients were decreased significantly than the control group (P<0.05), oxygen metabolism index also obviously higher than the control group (P<0.05), and GCS and GOS scores after treatment were higher than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05), the efficiency is also higher than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion CsA can effectively improve the neurological function and oxygen metabolism in patients with DAI, it also can improve the patients' prognosis and rehabilitation, the effect is better than that of control group, it is worth clinical promotion.

Diffuse axonal injury; Cyclosporine A; Neural function; Oxygen metabolism; Effect

四川省衛生廳科研課題(110610)

R 651

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.010

2014-10-10；

2015-03-06； 編輯： 母存培)