伏立康唑合成的起始原料質量控制研究

馮嬌　韓銀銀

(1江蘇建康職業學院　江蘇　南京　211800；

2南京奇鶴醫藥科技有限公司　江蘇　南京　210028)

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伏立康唑合成的起始原料質量控制研究

馮嬌1韓銀銀2

(1江蘇建康職業學院江蘇南京211800；

2南京奇鶴醫藥科技有限公司江蘇南京210028)

【摘要】伏立康唑是是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其質量一直備受關注，本文用液相色譜法對伏立康唑合成的起始原料(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽中的雜質種類進行定性研究分析。結果可知其原料雜質為1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮及4-乙基-5-氟-嘧啶，它們既是伏立康唑合成中間體，又是降解產物。為確保伏立康唑合成的質量，初步制定了伏立康唑合成起始原料的質量標準，總雜質不得超過10.0%，1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮不得過1.4%，4-乙基-5-氟-嘧啶不得過1.4%。

【關鍵詞】伏立康唑；合成；起始物料；質量控制

伏立康唑是是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，臨床主要用于抑制和殺死隱球菌屬、曲霉菌屬及念珠菌屬，尤其是用于對氟康唑無效的念珠菌感染、對伊曲康唑和兩性霉素B無效的曲霉菌感染和對兩性霉素B耐藥的土霉菌感染等[1-2]。本法關鍵合成起始物料為(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽(Y1)，其質量的高低直接決定了伏立康唑的質量高低。本文對伏立康唑合成起始原料的質量控制進行研究分析，以期進一步提高伏立康唑成品的質量。

1.實驗儀器

儀器：Waters高效液相色譜儀，含Waters510泵，Waters2996二極管陣列檢測器；

檢測波長：200nm～400nm

色譜柱：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，粒度5μm，規格250×4.6mm，不銹鋼柱

流動相：甲醇：水=65：35

流速：1.0ml/min

進樣量：20μl

2.實驗方法

根據Y1廠家(北京博藍美科貿有限公司)所提供信息，Y1是由6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(Y2)與1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(雜質A)合成而制得。

分別按伏立康唑有關物質測定方法，取伏立康唑粗品、Y1和Y2及雜質A適量，加流動相溶解并分別制成每1ml約含0.5mg的溶液；雜質A和4-乙基-5-氟-嘧啶(雜質B)及伏立康唑混合溶液；另取伏立康唑對照品適量，用0.03mol/L甲酸銨緩沖液溶解并稀釋成每1ml中含有0.5mg的溶液，在100℃水浴中加熱1.5h后取出，冷卻至室溫，即得。

各取上述溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

3.實驗結果

分別比較伏立康唑起始物料、中間體及伏立康唑的液相色譜圖中不同雜質的保留時間，以確定起始物料中雜質是否引入到最終產品中，結果見下表1。

表1　起始物料、中間體及伏立康唑的液相色譜圖中

由上表研究可知，在伏立康唑及起始物料Y1中存在共同雜質為雜質A。Y1中其他雜質均未引入至伏立康唑成品中。在起始物料中，雜質A含量為0.22%，在伏立康唑成品中雜質A含量為0.03%，兩者相差約7倍。在伏立康唑標準中規定雜質A含量不得過0.2%，由此起始物料Y1的含量可定為不低于90%，雜質A不得過1.4%。

在合成Y1的起始物料Y2中除可定位為雜質B外，未見其他雜質引入成品中。

通過質量研究分析，可知雜質A及雜質B既是合成中間體，又是降解產物，雖在此批原料(Y1)中未見雜質B，但在氫化后粗品中存在，說明Y1仍需控制雜質B的量。參考雜質A經精制后在成品中存在量，亦可規定雜質B的量不得過1.4%。

4.合成原料質量控制標準

4.1 性狀

白色或類白色粉末。

4.2 有關物質

參照高效液相色譜法(中國藥典2015年版二部附錄VD)測定。

色譜條件與系統適應性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇：水=65：35為流動相，檢測波長254nm，理論板數不應低于1500。

測定法：取本品適量，精密稱定，用流動相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；另取雜質A適量，精密稱定，用流動相溶解并制成每1ml中含50ug的溶液，作對照溶液(1)；取伏立康唑對照品適量，用0.03mol/L甲酸銨緩沖液溶解并稀釋成每1ml中含有0.5mg的溶液，在100℃水浴中加熱1.5h后取出，冷卻至室溫，作對照溶液(2)；照上述色譜條件，取供試品溶液及對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，按峰面積歸一化法計算總雜質峰面積之和占所有峰峰面積的和的百分比，不得超過10.0%；如有與雜質A保留時間一致的峰，其峰面積占所有峰面積的和的百分比不得過1.4%。如有與對照溶液(3)中除雜質A及伏立康唑峰之外的雜質峰(雜質B)保留時間一致的峰，其峰面積占所有峰面積的和的百分比不得過1.4%。

4.3 含量

照高效液相色譜法(中國藥典2015年版二部附錄VD)測定。取有關物質測定色譜圖，量取各峰峰面積，按峰面積歸一化法計算主成分峰占所有峰峰面積的和的百分比，不得小于90.0%。

參考文獻

[1]尚茂林.抗真菌新藥-伏立康唑.中國藥房，2007，18(19)：1505-1507.

[2]佟麗華，王麗媛，李紅釗.抗真菌新藥伏立康唑的合成工藝優化.中南藥學，2010,8(4)：280-282.

[3]伏立康唑片進口注冊標準JX20030211.

[4]伏立康唑標準YBH34002005.

【中圖分類號】R978.5

【文獻標識碼】B

【文章編號】1009-6019(2015)23-0147-01