外周血KIM-1在肝硬化合并肝腎綜合征患者中的表達及意義

蘇冬娜，吳詩品

(深圳市人民醫院(暨南大學第二臨床學院)感染內科，廣東 深圳518020)

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外周血KIM-1在肝硬化合并肝腎綜合征患者中的表達及意義

蘇冬娜，吳詩品

(深圳市人民醫院(暨南大學第二臨床學院)感染內科，廣東 深圳518020)

摘要：目的通過分析肝硬化合并肝腎綜合征(HRS)患者外周血腎損傷因子-1(KIM-1)水平，探討KIM-1的早期診斷、預測價值。方法選擇肝硬化患者60例(單純肝硬化患者35例，肝硬化合并HRS患者25例)，選擇健康體檢者30例作對照，比較不同組患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和血清Cys-C水平，分析KIM-1診斷HRS的ROC曲線以及KIM-1水平與Cys-C、Scr和eGRF的相關性。結果隨著Child-Pugh分級的上升，患者Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平增高，eGRF水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)。合并HRS組患者KIM-1和Cys-C水平均高于單純肝硬化組，差異有統計學意義(P<0.001)。KIM-1診斷HRS的AUC為0.808(P<0.05)。肝硬化患者血清KIM-1水平與Cys-C、Scr呈正相關；與eGRF呈負相關。結論外周血KIM-1水平能夠比較靈敏地反映肝硬化合并肝腎綜合征患者的早期腎損害，對其早期診斷、預測有重要的臨床價值。

(ChinJLabDiagn,2015,19:0751)

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)為肝硬化末期常見并發癥，臨床特征以進行性少尿、無尿、尿素氮升高、血肌酐和低血鈉為主要表現，嚴重影響患者身體健康[1]。肝硬化引發的腹水、內臟血管擴張及有效血容量的不足等引起腎小球率過濾下降、腎皮質灌注不足，導致腎功能損害、動脈循環和內源性血管活性系統異常[2]。腎損傷因子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)作為一種跨膜管狀蛋白，在正常腎臟中幾乎無表達，當腎臟損傷時，近端腎小管細胞KIM-1特異性表達，導致進行性腎纖維化和慢性腎衰竭，與腎損傷的嚴重程度密切相關，是早期腎臟損傷的生物標志物之一[3]。因此，KIM-1的表達水平可作為腎損傷評估的無創、敏感的生物學標志物。本研究通過分析肝硬化合并肝腎綜合征患者外周血KIM-1水平，探討KIM-1的早期診斷、預測價值，現報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2012年1月—2014年1月我院收治的肝硬化患者60例，肝硬化診斷符合《病毒性肝炎防治方案》、HRS診斷參考國際腹水俱樂部推薦的HRS診斷標準[4]，即入選患者滿足以下條件：(1)出現肝硬化腹水癥狀；(2)血清肌酐>133 μmol/L且內生肌酐清除率≤40 ml/min；(3)患者至少停止使用利尿劑2天，且在白蛋白擴容后血清肌酐無改善；(4)無休克癥狀、無腎毒性藥物使用史和器質性腎臟病變。該研究獲得本院倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書。男42例，女18例，年齡34-81歲，平均(57.42±12.37)歲；其中單純肝硬化患者(肝硬化組)35例，肝硬化合并HRS患者(合并HRS組)25例；按照Child-Pugh分級：A級16例，B級18例，C級26例。另選擇體檢健康者30例作為對照組，男21例，女9例，年齡35-79歲，平均(55.73±14.26)歲。

1.2　方法

所有受試者于入院第2 d清晨空腹采取肘靜脈血，檢測患者血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)，并依據患者性別、年齡和Scr水平，按照MDRD公式[5]估算腎小球濾過率(eGRF)；采用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)檢測血KIM-1、血清胱抑素C(Cys-C)水平。

1.3　統計學處理

采用SPSS17.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析；相關性檢驗采用Pearson相關分析；運用受試者工作特征曲線(ROC)計算曲線下面積、敏感性和特異性。檢驗水準為α=0.05。

2結果

2.1　不同組別患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比較

不同組別肝硬化患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比較差異均有統計學意義(F=52.467，9.984，166.658，28.604，98.697；P<0.001)；與對照組和Child-Pugh A級患者比較，Child-Pugh B級、C級患者Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平更高，eGRF水平更低，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組和Child-Pugh A級患者各指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　不同組別患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比較

注：*與對照組和Child-Pugh A級比較，差異有統計學意義(P<0.05)；★與Child-Pugh B級比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2　肝硬化組與合并HRS組患者KIM-1、Cys-C水平比較

合并HRS組患者KIM-1和Cys-C水平均高于肝硬化組患者，差異有統計學意義，見表2。

表2　不同組別患者KIM-1、Cys-C水平比較

2.3　血清KIM-1診斷肝硬化合并HRS患者的ROC曲線

KIM-1診斷肝硬化合并HRS患者的AUC為0.808(95%置信區間：0.626，0.989)，有統計學意義(P=0.013)。當KIM-1濃度為56.3 ng/ml時，敏感性和特異性分別為0.846和0.600，見圖1。

圖1　血清KIM-1診斷肝硬化合并HRS患者的ROC曲線

2.4　血清KIM-1水平與Cys-C、Scr和eGRF的相關性分析

采用Pearson相關分析血清KIM-1與Cys-C、Scr、eGRF的相關性。肝硬化患者血清KIM-1水平與Cys-C、Scr呈正相關(r=0.331，P=0.001；r=0.287，P=0.006)；KIM-1與eGRF呈負相關(r=-0.352，P=0.001)。

3討論

肝硬化患者肝功能減退，擴血管物質(如內毒素、前列腺素等)不能被滅活或門靜脈高壓時通過門體分流進入體循環，引起腎外全身動脈擴張，有效血容量不足，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統( SNS)，引起腎臟血管收縮，誘發腎功能不全[6]。在肝硬化伴腎功能變化的早期，鈉排出減少，腎小球濾過率減少造成鈉潴留，RAAS和SNS系統的激活促進腎小管對鈉的重吸收[7]。臨床上常用Scr、BUN和肌酐清除率等指標判斷肝硬化患者的腎功能，但這些指標均存在一定缺陷，如機體代謝狀態或者攝食蛋白質的差異會影響BUN的水平，肌肉總量減少時Scr測定值降低，難以發現肝硬化患者的早期腎損害[8]。GFR能夠較好的反映腎功能狀況，同位素標記物清除率是了解GFR最可靠的方法，但需要特定的儀器，限制了其臨床應用[9]。KIM-1是一種跨膜蛋白，其表達與腎小管間質損傷及炎癥有著密切關系，可以作為反映α平滑肌肌動蛋白表達的重要指標[8]。KIM-1敏感性高，在正常腎組織中幾乎不表達，但是在有去分化、增殖標志物高度表達的腎小管上皮細胞中大量表達，且與受損程度相關；因其具有蛋白水解處理區，易在尿液中檢測，穩定性好；且其特異性強，尤其是在腎毒性、缺血性急性腎損傷患者。有研究表明[9]，KIM-1在腎組織缺血或者再灌注損傷后表達異常活躍，24 h尿檢時KIM-1 表達水平較正常腎組織增加了10倍左右，但是常規的血肌酐、尿素氮等無顯著變化；何楠[10]等也證實檢測KIM-1有助于AKI的早期臨床診斷。

本研究結果顯示，不同組別患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C的總體差異均有統計學意義，說明各指標與患者肝、腎功能有關；Child-Pugh A級患者和健康對照組患者各指標基本正常，隨著肝功能損害加重，Child-Pugh 分級水平上升，Child-Pugh B、C級患者eGRF下降，Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平顯著升高，提示肝硬化患者腎功能損傷加重，KIM-1可作為反映肝硬化患者早期腎損害的有效指標之一。肝硬化合并HRS患者KIM-1和Cys-C水平均高于單純肝硬化患者，說明KIM-1能夠反映GFR水平，且與病情進展相關。Cys-C能被腎小球濾過而不被重吸收，血清Cys-C濃度主要由GFR決定，且與性別、年齡、膽紅素、感染等因素無關，能夠理想的反映腎小球濾過功能，KIM-1與Cys-C、Scr呈正相關，與eGRF呈負相關，且其AUC為0.808，進一步說明KIM-1能夠較靈敏的反映GFR水平，對患者腎功能進行有效監測。

綜上所述，外周血KIM-1水平能夠較靈敏的反應肝硬化合并肝腎綜合征患者的早期腎損害，對其早期診斷、預測有重要的臨床價值。

參考文獻：

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[5]焦文舉,袁文明,趙占正,等.不同胱抑素C方程與簡化MDRD方程在評估慢性腎臟病患者GFR中的關系[J].實用醫學雜志,2014,3:434.

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[8]李紹梅,薛雯,溫文龍，等.原發性腎病綜合征合并急性腎損傷患者尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白和腎損傷因子1的變化及其意義[J].中國綜合臨床,2013,29(12):1287.

[9]Xue W,Xie Y,Wang Q,et al.Diagnostic performance of urinary kidney injury molecule-1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury in an obstructive nephropathy patient[J].Nephrology (Carlton),2014,19(4):186.

[10]何楠.腎損傷分子-1在急性腎損傷早期診斷中的意義[D].中南大學,2009.

關鍵詞：肝硬化；肝腎綜合征；腎損傷因子-1

The expression and significance of of peripheral KIM-1 levels for early hepatorenal syndrome patientsSUDong-na，WUShi-pin.(DepartmentofInfectionInternalMedicine,ShenzhenPeople'sHospital(TheSecondClinicalCollegeofJinanUniversity),Shenzhen518020,China)

Abstract:ObjectiveBy analyzing the peripheral kidney injury molecule-1 levels of patients with hepatorenal syndrome,to explore the early diagnosis and predictive value of KIM-1.Methods60 patients of liver cirrhosis (35 patients with cirrhosis alone,25 patients with liver cirrhosis complicated HRS) were selected,and 30 cases of healthy people were selected as control group,Scr,BUN,eGRF,KIM-1 and Cys-C levels were compared in different groups,the ROC curve of KIM-1 diagnosis on HRS patients,correlation analysis of KIM-1 levels and Cys-C,Scr and eGRF were conducted.ResultsWith the rise of the Child-Pugh classification,Scr,BUN,KIM-1 and Cys-C levels increased,and eGRF level reduced,the difference was statistically significant (P<0.05).The KIM-1 and Cys-C levels in combined HRS group were higher than those in cirrhosis group,the difference was statistically significant (P<0.001).The AUC of KIM-1 diagnosis on HRS was 0.808 (P<0.05).Serum KIM-1 and Cys-C,Scr were positively correlated;KIM-1 and eGRF were negative correlated.ConclusionPeripheral blood KIM-1 level is a sensitive response indicator of early renal damage in patients with hepatorenal syndrome,and it has important clinical value for early diagnosis and prediction.

Key words:liver cirrhosis;hepatorenal syndrome;kidney injury molecule-1

(收稿日期：2014-06-08)

文獻標識碼：A

中圖分類號：R575.2

文章編號：1007-4287(2015)05-0751-03